用于制备阿达帕林凝胶的方法[发明专利]

(12)发明专利申请

(10)申请公布号(10)申请公布号 CN 103830163 A(43)申请公布日 2014.06.04

(21)申请号 201410009946.4(22)申请日 2008.11.27(30)优先权数据

07121665.9 2007.11.27 EP60/996,618 2007.11.27 US(62)分案原申请数据

200880117947.3 2008.11.27(71)申请人盖尔德马研究及发展公司

地址法国比奥(72)发明人M.埃贝尔 R.杜加特

(74)专利代理机构中国专利代理()有限公

司 72001

代理人黄念 李进(51)Int.Cl.

A61P 17/00(2006.01)A61P 17/10(2006.01)

A61K 9/06(2006.01)A61K 31/192(2006.01)A61K 47/10(2006.01)A61K 47/34(2006.01)A61K 47/32(2006.01)

权利要求书1页 说明书7页 附图1页权利要求书1页 说明书7页 附图1页

()发明名称

用于制备阿达帕林凝胶的方法(57)摘要

本发明涉及用于制备阿达帕林含水凝胶的方法，该方法包括将水与丙二醇混合并加入胶凝化剂制备胶凝化介质A；在表面活性剂存在下将阿达帕林分散在水中制备阿达帕林介质B；将阿达帕林介质B加到凝胶化介质A中；和将pH调整到大约4.7-5.3。

CN 103830163 ACN 103830163 A

权 利 要 求 书

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1.用于制备阿达帕林含水凝胶的方法，该方法包括以下步骤：i)通过混合水和丙二醇并加入凝胶化剂制备凝胶化介质A；

ii)通过在表面活性剂存在下将阿达帕林分散在水中制备阿达帕林介质B；其中，步骤i)和ii)平行进行，或者步骤i)或ii)任何步在另一步之后进行；

iii)将阿达帕林介质B加到凝胶化介质A中；iv)通过加入中和剂调整pH，从而形成凝胶。

2.根据权利要求1的方法，其中凝胶化剂在步骤i)中在丙二醇之后加入。3.根据权利要求1的方法，其中pH调节到4.7-5.3。4.根据权利要求1的方法，其中各个步骤在室温下进行。5.根据权利要求1或2的方法，其中介质A进一步含有防腐剂。6.根据权利要求1或2的方法，其中防腐剂在室温下溶于丙二醇。7.根据权利要求5的方法，其中防腐剂是对羟基苯甲酸甲酯。8.根据权利要求1-4任一项的方法，其中介质A进一步含有螯合剂。9.根据权利要求8的方法，其中螯合剂是EDTA二钠盐。10.根据权利要求9的方法，其中在添加丙二醇和凝胶化剂之前，EDTA二钠盐溶于水中。

11.根据权利要求1-4任一项的方法，其中凝胶化剂是Carbopol® 980。12.根据权利要求1-4任一项的方法，其中表面活性剂是泊洛沙姆。13.根据权利要求12的方法，其中泊洛沙姆是泊洛沙姆124。14.根据权利要求1-4任一项的方法，其中阿达帕林的量在0.01%至1%范围内。15.根据权利要求14的方法，其中阿达帕林的量在0.1%至0.3%范围内。16.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在阿达帕林介质B中，阿达帕林/水的重量比在6%至23%之间。

17.根据权利要求16的方法，其中在阿达帕林介质B中，阿达帕林/水的重量比在6%至20%之间。

18.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其包括下述步骤：i)将EDTA二钠盐混合并溶解在水中，加入丙二醇和对羟基苯甲酸甲酯，混合然后加入Carbopol® 980以制备凝胶化介质A，其中丙二醇/水的比例在4%至5%之间；另外地，

ii)在泊洛沙姆124的存在下，将阿达帕林分散在水中，从而得到阿达帕林介质B，其中在阿达帕林介质B中阿达帕林/水的重量比在6%-23%之间；

iii)将阿达帕林介质B加到凝胶化介质A中；iv)加入氢氧化钠以调整pH到4.7-5.3。19.根据权利要求18所述的方法，其中丙二醇/水的比例是4.5%。20.根据权利要求18所述的方法，其中在阿达帕林介质B中阿达帕林/水的重量比在6%至20%之间。

21.根据权利要求1-4任一项的方法，其中在步骤(iii)之后加入氢氧化钠。

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CN 103830163 A

说 明 书

用于制备阿达帕林凝胶的方法

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本申请是以下申请的分案申请：申请日2008年11月27日，申请号

200880117947.3，发明名称“用于制备阿达帕林凝胶的方法”。[0002] 本发明属于生产方法的领域，涉及以工业规模制备阿达帕林(adapalene)含水凝胶(aqueous gel)。

[0003] 阿达帕林是衍生自萘甲酸的维甲酸(retinoid derived from naphthoic acid)。其为6-[3-(1-金刚烷基)-4-甲基苯基]-2-萘酸 (6-[3-(1-adamantyl)-4-methoxyphenyl]-2-naphthanoic acid)，在EP0 199 636中已有描述。在EP0 358 574中已经描述了一种用于合成该成分的方法。[0004] 阿达帕林以酒精溶液、含水凝胶和乳剂(cream)的形式销售，重量浓度为0.1%。这些组合物供治疗粉刺使用。

[0005] WO03/075908描述了阿达帕林以0.3%重量浓度在含水凝胶中的应用，其用于治疗皮肤病症。

[0006] 已知传统的制剂工艺需要冷却混合物，以便实现所有成分的充分混合，这需要额外的工业设备。[0007] 因此，需要改进的方法，用于以工业规模生产阿达帕林含水凝胶。[0008] 本发明人现报告一种新的、有利的方法用于以工业规模制备这样的阿达帕林含水凝胶。

[0009] 因此，本发明的一个主题是一种用于制备阿达帕林含水凝胶的方法，该方法包括以下步骤：

i)通过将水与丙二醇混合并加入胶凝化剂(gelling agent)制备胶凝化介质A(gelling medium A)；

ii)通过在表面活性剂存在下将阿达帕林分散在水中制备阿达帕林介质B；其中，步骤i)和ii)平行(in parallel)进行，或者步骤i)或ii)任何步在另一步之后进行；

iii)将阿达帕林介质B加到胶凝化介质A中；iv)调整pH

从而形成凝胶。

[0010] 在一个具体实施方案中，步骤i)中凝胶化剂在丙二醇之后加入。[0011] 在另一个具体实施方案中，pH调节到约4.7-5.3。[0012] 为了所述的方法，每个步骤有利地在室温下进行。因此，用本发明克服了传统制剂方法的缺点。

[0013] 另外,介质A可进一步含有防腐剂，其在室温下溶于丙二醇。防腐剂优选是对羟基苯甲酸甲酯。[0014] 另外，介质A可进一步包含螯合剂，优选EDTA二钠盐(EDTA disodium)，其在加入丙二醇和凝胶化剂之前溶于水中。凝胶化剂优选卡波普980(Carbopol 980)。

[0001]

在本发明的一个优选实施方案中，表面活性剂是非离子型表面活性剂，优选是嵌

段共聚物表面活性剂，更优选是泊洛沙姆(poloxamer)，例如泊洛沙姆182、泊洛沙姆124，

[0015]

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CN 103830163 A

说 明 书

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特别优选泊洛沙姆124(聚乙二醇-聚丙二醇(polyethylene-polypropylene glycol)，又名普鲁罗尼克(Pluronic)® L44)。

[0016] 阿达帕林的用量范围为0.01%到1%,优选0.1%到0.3%，在阿达帕林介质B中，阿达帕林/水的重量比在6%-23%之间，优选6%-20%。[0017] 在本发明的一个具体实施方案中，所述方法包括下述步骤：

i)制备凝胶化介质A(gelling medium A)，将EDTA二钠盐混合并溶化/溶解在水中，加入丙二醇和对羟基苯甲酸甲酯，混合然后加入Carbopol® 980，其中丙二醇/水的比例在4%-5%之间，优选约4.5%；另外地，

ii)在泊洛沙姆124存在下，将阿达帕林分散在水中，从而得到阿达帕林介质B，其中阿达帕林/活性相的比例，在阿达帕林介质B中阿达帕林/水的重量比在6%-23%之间，优选6%-20%之间；

iii)将阿达帕林介质B加到凝胶化介质A中；iv)加氢氧化钠调整pH。[0018] 在所述方法中，氢氧化钠在步骤(iii)之后加入。[0019] 在一个具体实施方案中，将pH调整到约4.7-5.3。

[0020] 本发明的范围还包括用所述方法得到的阿达帕林凝胶，以及用前述方法生产的凝胶。

[0021] 在本说明书的上下文中，“阿达帕林含水凝胶”指被凝胶化的含水组合物，即，优选单相的，并且含阿达帕林，优选阿达帕林作为唯一的活性成分，显示出化妆或者治疗效果，优选呈分散状态。[0022] 在凝胶中，阿达帕林以治疗有效量存在。基于含水凝胶的总重量，以重量百分比计，其范围在0.001%-5%，优选0.01%-1%，典型地是在0.1%-0.3%之间。在一个更优选的实施方案中，优选0.3%。

[0023] 在工艺方法的非常早的阶段加入丙二醇是本发明的特殊特征。非常早的阶段是指所述方法的第一步，特别是步骤i)。因此，在一个具体实施方案中，在步骤i)中在丙二醇之后加入凝胶化剂。

[0024] 在一具体的实施方案中，本发明是基于在丙二醇中1-10%、优选约4-5%的防腐剂的增溶作用。所述防腐剂有利地以足以在存储期间抑制微生物在凝胶中生长的量存在，基于含水凝胶的总重量，特别是0.01%-3%。[0025] 防腐剂选自如下试剂：苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、溴硝丙二醇(bronopol)、氯己定(chlorhexidin)、氯甲酚(chlorocresol)和其衍生产品、乙醇(ethylic alcohol)、苯乙醇(phenethylic alcohol)、苯氧乙醇(phenoxyethanol)、山梨酸钾(potassium sorbate)、苄醇(benzylic alcohol)、吡唑烷基脲(diazolidinylurea)、对羟基苯甲酸酯(paraben)族(family)，或它们的混合物。

[0026] 防腐剂优选选自对羟基苯甲酸酯族(paraben family)。例如，可以是对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)。

[0027] 所述增溶作用有利地在室温下用常规的搅拌设备在低速或中速获得。对于生产过程这体现了优点，因为避免了加热凝胶化介质A，从而在工业规模，本发明有利地减少了生产时间和使用的能量。

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CN 103830163 A[0028]

说 明 书

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在一个特定的实施方案中，介质A可进一步含有螯合剂。螯合剂选自如下试剂：乙

二胺四乙酸(EDTA)、二亚乙基三胺五乙酸(DTPA)、乙二胺-二(邻羟苯基)乙酸(EDDHA)、羟基-2-乙二胺三乙酸( HEDTA)、乙二胺-二(邻-羟基-对-甲基苯基)乙酸( EDDHMA)和乙二胺-二( 5-羧基-2-羟苯基)乙酸(EDDCHA)。[0029] 在一个优选实施方案中，螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)或者它的盐之一，例如EDTA二钠盐，作为另外的成分。EDTA或者它的盐用于螯合可能作为组合物杂质的金属阳离子，这可以避免在一些病人体内的副作用。EDTA还抑制在凝胶存储期间组合物的褐化(browning)。根据本发明方法制备的凝胶有利地含有EDTA或其盐，优选EDTA二钠盐，其含量为0.05-0.5%，一般是约0.1%。[0030] 在一个优选的实施方案中，EDTA或EDTA二钠盐在加入丙二醇和凝胶化剂之前溶于水中。

[0031] 凝胶化剂适合于从含水介质制备凝胶。优选表现出高亲水性的水可分散性聚合物。该聚合物优选含有游离的羧基，其用碱全部或部分地被中和形成羧酸盐形式。优选的凝胶化剂是具有水可分散性羧酸盐基团的乙烯基聚合物，例如聚丙烯酸凝胶，其被碱中和，例如被氢氧化钠中和。还优选具有分子量约1 250 000-4 000 000的聚合物。还包括交联的聚丙烯酸类，例如具有用聚烯烃聚醚网状化的聚丙烯酸。例如，合适的凝胶化剂选自以下列表：电解质非敏感的卡波姆(carbomer)类，BF Goodrich公司以商品名Ultrez 20®、Carbopol 1382或者Carbopol ETD2020®出售；聚糖，非性的例子是黄原胶，例如由Kelco公司出售的Xantural 180®，瓜尔胶、脱乙酰壳多糖、角叉菜胶(carraghenanes)、纤维素和其衍生物，例如羟丙甲纤维素，特别是Dow化学公司以商品名称Methocel E4 premium出售的产品，或羟乙基纤维素，特别是Aqualon公司以商品名称Natrosol HHX 250®出售的产品， 硅酸铝或硅酸镁类，例如Vanderbilt公司出售的Veegum K，偶合(coupled)疏水链的丙烯酸类聚合物，例如以商品名称Aculyn 44出售的PEG-150 /癸基/ SMDI共聚物(缩聚物，含有至少作为成分的聚乙二醇、150mol或180mol的环氧乙烷、癸酸和亚甲基双(4-环己基异氰酸酯)(SMDI)，在丙二醇(39%)与水(26%)的混合物中为35wt%),改性淀粉类，如以商品名称Structure Solanace出售的马铃薯淀粉或其混合物，聚丙烯酰胺类，例如以商品名称Simulgel 600由Seppic公司出售的丙烯酰基二甲基牛磺酸钠共聚物/ 异十六烷/多乙氧基醚(polysorbate 80)混合物，聚丙烯酰胺/异链烷烃C13-14/laureth-7混合物，例如以商品名称Sepigel 305由Seppic公司出售的产品。[0032] 适当的优选的凝胶化剂是聚合物类，优选那些被称为卡波姆的聚合物，其为交联的聚丙烯酸酯聚合物，例如卡波姆940，即，Carbopol® 980(2-丙烯酸与2,2-二(羟甲基)丙烷-1,3-二醇2-丙烯基醚的聚合物)，来自Goodrich公司；或者聚丙烯酰胺类，优选被称为simulgel 600或者sepigel 305的那些。

[0033] 根据本发明制备的凝胶优选含有约0.5%到大约2%的凝胶化剂，优选约1%，例如1.1%。在介质A中，凝胶化剂/水的重量比可以在1%到1.5%范围内。

[0034] 有利地平行进行制备的阿达帕林介质B代表性地是阿达帕林分散于其中的介质。[0035] 有利地，在阿达帕林介质B中，阿达帕林/水的重量比在6%和23%之间，优选在6%和20%之间。介质B优选含有表面活性剂。表面活性剂可优选选自环氧乙烷与环氧丙烷嵌段共聚物和它们的混合物，优选，凝胶不含任何除了环氧乙烷与环氧丙烷嵌段共聚物之外

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说 明 书

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的表面活性剂。

[0036] 可作为表面活性剂用于本发明纳米乳液的环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物可特别地选自嵌段共聚物式(I) HO(C2H4O)x(C3H6O)y(C2H4O)zH和它们的混合物，其中x、y和z是整数，x+z在2-100范围内，y在14-60范围内，更特别地选自具有HLB(亲水亲酯平衡值)2-16的上述嵌段共聚物。

这些嵌段共聚物可以尤其选自泊洛沙姆，特别是泊洛沙姆231，例如ICI以名称

Pluronic® L81出售的，式(I)中x=z=6，y=39(HLB 2)；泊洛沙姆282，例如ICI以名称Pluronic® L92出售的，式(I)中x=z=10，y=47(HLB 6)；最优选泊洛沙姆124，例如ICI以名称Pluronic® L44出售的，式(I)中x=z=11，y=21(HLB 16)。[0038] 在一个优选的实施方案中，适宜的表面活性剂具有的HBL为7-9，或者许多非离子聚环氧乙烷和/或聚环氧丙烷共聚物类型。其必须是液体，从而起可以容易地混合到组合物中而无需将其加热。

[0039] 可根据表面活性剂的结构将其进行按照通称分类为“离子型的”(阴离子、阳离子、两性的)或者“非离子型的”。非离子型表面活性剂是那些在水中不解离成离子的，因此，对于pH的变化不敏感。

[0040] 在这些表面活性剂中，不受下面列表的，优选使用那些泊洛沙姆类的，更有选泊洛沙姆124和/或泊洛沙姆182或例如丙二醇、二丙二醇醚、丙二醇二壬酸酯、1,2-丙二醇单十二酸酯(lauroglycol)、乙氧基二甘醇(éthoxydiglycol)和多库脂钠(sodium docussate)。

[0041] 根据本发明制备的凝胶剂可含有这样的表面活性剂约0.1%到约0.5%，优选约0.2%。

[0042] 在介质B中表面活性剂的量相对于介质B的总重量例如可以在0.01%到0.4%范围内。

[0043] 在凝胶化聚合物中的羧基的中和可以通过加入中和剂完成，中和剂选自碱，例如氨、氢氧化钠、有机胺，例如烷基胺或二烷基胺、三烷基胺、烷醇胺或二烷醇胺。所述烷基胺可选自甲胺、乙胺。最终混合物的pH值，即，将阿达帕林介质B在凝胶化介质A中混合后，调节至约4.7-5.3。

[0044] 在一个优选的实施方案中，本发明提供一种方法，包括下述步骤：

i)制备凝胶化介质A，通过将螯合剂例如EDTA二钠盐在水中混合并任选地溶化/溶解，加入丙二醇和任选的防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯，混合，然后加入凝胶化剂例如Carbopol® 980(或卡波姆940)，其中丙二醇/水的比例在4%-5%之间，优选约4.5%；另外地，

ii)在表面活性剂例如泊洛沙姆124的存在下，将阿达帕林分散在水中，从而得到阿达帕林介质B，其中阿达帕林/活性相的比例在6%-20%之间；

iii)将阿达帕林介质B加到凝胶化介质A中；

iv)加入中和剂例如氢氧化钠将pH调整到大约4.7-5.3。

[0037]

本发明的另一个主题是通过在此描述的生产方法得到的阿达帕林凝胶。特别地，

本发明的主题是用这种方法制备的凝胶。优选，凝胶含有0.3%的阿达帕林。

[0046] 该凝胶对于治疗炎症性或者增生性的皮肤疾病(dermatological ailments)特别

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说 明 书

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有利，这些疾病选自：

-普通粉刺(寻常痤疮)、黑头粉刺、多形性粉刺(polymorphous acne)、结囊型痤疮、聚会性痤疮、继发型粉刺(secondary acne)，例如与太阳光照、药物有关的或者职业性痤疮；

-泛发型和/或严重型牛皮癣、鱼鳞癣和鱼鳞病样(ichtyosiform)病症；-毛囊角化病(Darier’s disease)；-光化性角化病；

-掌跖角化病和毛发角化病；

-白斑(leucoplasias)和白斑样病症(leucoplasiform)、扁平苔癣；-任何良性的或者恶性的、严重的和泛发的皮肤科制剂。[0047] 所述凝胶特别适合于治疗粉刺，例如普通粉刺，尤其适用于治疗中等到中等严重程度的普通粉刺。

[0048] 下列实施例用于具体说明的目的。[0049] 附图说明：图1是流程图，说明阿达帕林凝胶的制造过程。实施例

实施例1:0.3%阿达帕林凝胶的生产方法 (2000kg)

用于工业生产0.3%阿达帕林凝胶的方法如下所述。并且参见图1。[0051] I.卡波姆介质a)在合适尺寸的不锈钢主混合器中，加入净化水(88.92%)；b)将其置于溶解装置中并混合；

c)加入预先称重的乙二胺四乙酸二钠盐(0.10%)并混合；d)在不锈钢容器中，使用溶解装置，加入预先称重的丙二醇(4%)和对羟基苯甲酸甲酯(0.2%)，混合直至完全溶解；

e)将丙二醇/对羟基苯甲酸甲酯溶液加入到主混合器中并混合；f)在混合的同时，加入预先称重的卡波姆940(Carbopol980)(1.10%)；g)继续混合直至介质调均。[0052] II.阿达帕林介质a)在另一个不锈钢容器中，加入规定量的净化水(1%)，混合；b)加入预先称量的泊洛沙姆124 (0.2%)和阿达帕林(0.3%)；c)保持混合直至阿达帕林分散；d)将阿达帕林介质用溶解装置混合。[0053] III.主混合相(compounding phase)a)阿达帕林介质被转移到卡波姆介质中；b)混合新得到的介质。[00] IV.最后的混合相a)将物料移至逆向运动混合器并混合；

b)在分开的容器中将预先称重的氢氧化钠(0.18%)用净化水(1%)制备成溶液并将其加入到主混合相中；

[0050]

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说 明 书

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c)混合物料；

d)检查pH并记录(范围: 4.7-5.3)；e)如果pH在范围内，加入剩余的净化水至100%。如果pH在特定范围之下或之上，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调整物料至pH5.0±0.3。[0055] V.产品测试、填充和包装a)使用转运泵，产品过80目过滤筛过滤到装料器；b)将散装产品填充到特定的管中。在密封管的操作期间将批次码和产品有效期施加到管的封端；

c)将包装后产品的代表样品提交试验；d)进行再次包装，得到最终产品。

[0056] 实施例2:0.1%阿达帕林凝胶的生产方法 (2000kg )

用于工业生产0.1%阿达帕林凝胶的方法如下所述。并且参见图1。[0057] I. 卡波姆介质a)在合适尺寸的不锈钢主混合器中，加入净化水(88.92%)；b)将其置于溶解装置中并混合；

c)加入预先称重的乙二胺四乙酸二钠盐(0.10%)并混合；d)在不锈钢容器中，使用溶解装置，加入预先称重的丙二醇(4%)；加入苯氧乙醇和对羟基苯甲酸甲酯(0.1%)，混合直至完全溶解；

e)将丙二醇/对羟基苯甲酸甲酯溶液加入到主混合器中并混合；f)在混合的同时，加入预先称重的卡波姆940(Carbopol 980)(1.10%)；g)继续混合直至介质调均。[0058] II.阿达帕林介质a)在另一个不锈钢容器中，加入规定量的净化水(1%)，混合；b)加入预先称量的泊洛沙姆182 (0.2% )和阿达帕林(0.1% )；c)保持混合直至阿达帕林分散；d)将阿达帕林介质用溶解装置混合。[0059] III.主混合相a)阿达帕林介质被转移到卡波姆介质中；b)混合新得到的介质。[0060] IV.最后的混合相a)将物料移至逆向运动混合器并混合；

b)在分开的容器中将预先称重的氢氧化钠(0.18%)用净化水(1%)制备成溶液并将其加入到主混合相中；

c)混合物料；

d)检查pH并记录(范围: 4.7-5.3 )；e)如果pH在范围内，加入剩余的净化水至100%。如果pH在特定范围之下或之上，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调整物料至pH5.0±0.3。[0061] V. 产品测试、填充和包装a)使用转运泵，产品过80目过滤筛过滤到装料器；

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说 明 书

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b)将散装产品填充到特定的管中。在密封管的操作期间将批次码和产品有效期施加到管的封端；

c)将包装后产品的代表样提交试验；d)进行再次包装，得到最终产品。

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说 明 书 附 图

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图 1

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