红曲的研究现状及发展趋势

王文风，等：红曲的研究现状及发展趋势　ｌ　ｌ　红曲的研究现状及发展趋势　王文风袁兵兵徐玲　（江苏神华药业有限公司，江苏淮安２１１６００）　摘要：红曲是具有我国特色的自然资源，被广泛用于食品、医药等行业。该文中介绍　了红曲色素及功能性红曲在国内外的生产及市场现状，考察了红曲在开发、应用中存在的问　题及未来的研究和发展方向，并展望了功能性红曲在国际市场中的发展前景。　关键词：红曲；代谢产物；生产现状；应用领域；发展趋势　Ｃｕｒｒｅｎｔ　Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　Ｔｒｅｎｄ　ｏｆ　Ｒｅｄ　Ｋｏｊｉ　Ｗａｎｇ　Ｗｅｎｆｅｎｇ　Ｙｕａｎ　Ｂｉｎｇｂｉｎｇ　Ｘｕ　Ｌｉｎｇ　（Ｊｉａｎｇｓｕ　Ｓｈｅｎｈｕａ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏ．，Ｌｔｄ．，ｈｕａｉｈｎ　２１　１６００）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｒｅｄ　ｋｏｊｉ　ｉｓ　ａ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　ｎａｔｕｒａｌ　ｒｅｓｏｕｒｃｅ　ｗｉｔｈ　Ｃｈｉｎｅｓｅ　ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｓｔｉｃ　ａｎｄ　ｈａｓ　ｂｅｅｎ　ｅｘ—　ｔｅｎｓｉｖｅｌｙ　ｕｓｅｄ　ｉｎ　ｆｏｏｄ　ａｎｄ　ｍｅｄｉｃｉｎｅ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ．Ｃｕｒｒｅｎｔ　ｓｉｔｕａｔｉｏｎ　ａｂｏｕｔ　ｉｔｓ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｍａｒｋｅｔ　ｂｏｔｈ　ａｔ　ｈｏｍｅ　ａｎｄ　ａｂｒｏａｄ　ａｒｅ　ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ　ｉｎ　ｔｈｉｓ　ｐａｐｅｒ．Ｉｎ　ａｄｄｉｔｉｏｎ，ｔｈｅ　ｐｒｏｂｌｅｍｓ　ｉｎ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，　ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｔｒｅｎｄ　ｏｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ　ｒｅｄ　ｋｏｊｉ　ａｒｅ　ｒｅｖｉｅｗｅｄ．　Ｋｅｙ　Ｗｏｒｄｓ：ｒｅｄ　ｋｏｊｉ；ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ；ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ；ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ；ｔｒｅｎｄ　１　概况　有抑菌、防腐、保健等多种功能。日本、美国、欧　红曲菌属真菌界（Ｅｕｍｙｃｏｐｈｙｔａ）、子囊菌门　洲的众多学者专家对红曲的功能性、安全性、药　（Ａｓｃｏｍｙｃｏｔａ）、真子囊菌纲（Ｅｕａｓｃｏｍｙｃｅｔｅｓ）、散　用价值以及作用机理、分子结构等进行广泛而深　子囊菌目（Ｅｕｒｏｔｉａｌｅｓ）、红曲菌科（Ｍｏｎａｓｃａｃｅａｅ）、　入的研究，并取得了令人瞩目的成果。美国　红曲菌属（Ｍｏｎａｓｃｕｓ）　Ｊ。由红曲菌接种于大米　ＦＤＡ于１９８７年正式批准美降脂（洛伐他汀，即　发酵得到的红曲一直应用于传统食品着色及药　Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ）用于临床。迄今为止，美国和日本　用。明代《本草纲目》中记载：“红曲，性温、味　等已开发出一系列他汀类药物，如Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ、　甘，消食活血，健脾燥胃。酿酒，破血行药势。”　Ｐｒｏｖａｓｔａｔｉｎ、Ｓｉｍｖａｓｔａｔｉｎ和Ａｔｏｒｖａｓｔａｔｉｎ等，其主要　长期以来，红曲作为中国传统的具有活血化　成分即为Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物。最近几年，我国　瘀、健脾消食等功效的药食两用的中药。然而，　学者也开展了一些研究，并取得了一些成果，功　红曲在国际上真正引起重视还要追溯到上世纪　能红曲就是一种含有丰富的生物活性酶和多种　７０年代。１９７９年日本远藤章教授从红曲发酵液　生理活性物质如Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ—Ｋ、麦角固醇、　一氨　中发现并分离得到能显著抑制体内胆固醇合成　基丁酸、天然植物激素等红曲菌的代谢产物，具　的活性物质莫纳可林Ｋ（Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ）　，全世　有极高的营养、保健、药用价值，无任何毒副作　界的科学家开始对天然红曲及Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合　用，天然、安全、有效的保健食品、药品原料。我　物给予了新的广泛关注。　国用红曲开发的降血脂药物及保健食品有血脂　经研究发现红曲中含多种有效活性物质，具　康、脂必妥和健心宝等　。　——，＇——　中国饲料添加剂　２０１４年第２期（总第’１４０期）　２红曲的代谢产物及药用功效　２．１红曲的代谢产物　２．１．１　ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂　１９７９年日本远藤章教授从红色红曲菌　（Ｍｏｎａｓｃｕｓ　ｒｕｂｂｅｒ）发酵液中分离得到可抑制体　内胆固醇合成的活性物质Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ至今，已　从红曲菌发酵产物中分离到Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｌ、Ｍｏｎａ—　ｃｏｌｉｎ　Ｊ、Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ、Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｍ和Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｘ　等１１种化合物。该类化合物的结构与体内３一　羟基一３一甲基戊二酰辅酶Ａ（ＨＭＧ—ＣｏＡ）非常　相似，而ＨＭＧ—ＣｏＡ的还原酶是控制体内胆固　醇合成速度的关键酶，因此Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物　在临床应用中可作为ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶的竞争　性抑制剂，有效减少或阻断内源性胆固醇的合　成，其中以Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的活性最为显著。Ｍｏｎａ．　ｃｏｌｉｎ　Ｋ有内酯式和Ｂ一羟基酸式两种结构。化　学合成药洛伐他汀为内酯式Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ，需在　体内水解成相应的酸式而发挥药效，由于需要消　耗体内的羟基酯酶，长期使用会增加肝肾负担，　其常见副作用还有腹痛、腹泻、便秘、恶心、呕吐　及消化不良等胃肠道症状。天然红曲中的Ｍｏ．　ｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ多为酸式，其空间结构与体内ＨＭＧ—　ＣｏＡ更为接近，无需水解，直接发挥抑制体内胆　固醇合成的作用，其活性较内酯式高约一倍。临　床试验表明，当血液中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的浓度达到　０．００１～０．００５ｇ／ｍＬ时，体内胆固醇的合成就会　受阻　Ｊ。天然红曲中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物的发　现使红曲成为天然药物中抑制胆固醇合成和降　血脂的首选物，受到世人瞩目。　２．１．２红曲色素　红曲菌具有很强的产色素能力，红曲色素作　为天然色素应用于食品着色历史悠久。红曲色　素分为黄色素、橙色素和紫红色素，其中黄色素　包括红曲素（Ｍｏｎａｓｃｉｎ）和黄红曲素（Ａｎｋａｆｌａ—　ｖｉｎ），橙色素包括红斑红曲素（Ｒｕｂｒｏｐｕｎｃｔａｔｉｎ）　和红曲玉红素（Ｍｏｎａｓｃｏｒｕｂｉｎ），紫红色素包括红　斑红曲胺（Ｒｕｂｒｏｐｕｎｃｔａｍｉｎｅ）和红曲玉红胺　（Ｍｏｎａｓｃｏｒｕ—ｂｒａｍｉｎｅ）。急性毒性试验、亚急性　毒性试验、慢性毒性试验和致突变试验表明，红　曲色素无毒副作用和致突变作用。由于合成色　素长期食用危害人体健康，发达国家对多种合成　色素开始禁止或严格限量使用。因此，天然食用　色素越来越受欢迎。红曲色素具有良好的安全　性以及耐光、耐热、耐化学性，因而被广泛用于酿　酒、制醋、制作红腐乳及卤肉、红肠、糖果、果酱、　果汁饮料、糕点等食品的着色。将红曲色素代替　肉制品中亚硝酸盐用于发色，呈色效果好且稳　定　。　２．１．３真菌毒素桔霉素　１９９５年，法国Ｂｌａｎｃ用质谱、核磁共振、紫外　及荧光分析等方法证实，红曲菌发酵产物中的　Ｍｏｎａｓｃｉｄｉｎ　Ａ即为真菌毒素桔霉素，从而引起了　世界各国对红曲安全性的重视。桔霉素亦是红　曲菌产生的次级代谢产物之一，其ＬＤ５０值为１０　～１００　ｇ／ｍＬ，毒性与黄曲霉毒素Ｂ．相当，主要表　现为肾毒性，可引起。肾肿大、尿量增多、肾小管扩　张和上皮细胞变性坏死等症状。桔霉素还可引　起呕吐、腹泻、致畸、致癌和诱发基因突变等。桔　霉素与红曲色素均可溶于有机溶剂，红曲色素提　取工艺多采用有机溶剂提取，因此目前市面上绝　大部分红曲色素都不同程度含有桔霉素。在　２０００东方红曲国际研讨会上，来自日本的报告　显示，采用日本厚生省标准测定了３个中国红曲　色素样品，其中桔霉素均不同程度地超标　。　这为我国红曲色素及功能性红曲的广泛应用和　出口敲响了警钟。许多国家已将桔霉素作为食　品污染的严格控制指标。日本、德国等国家明确　提出若从中国进口红曲，必须要有安全生产菌种　和不含桔霉素的证明。　２．１．４其它代谢产物　红曲菌在生长过程中还产生多种酶类，如葡　萄糖淀粉酶、麦芽糖酶、糖化酶、糊精化酶、蛋白　酶、果胶酶和羧肽酶等。红曲中的葡萄糖淀粉酶　能将淀粉几乎１００％水解成葡萄糖，工业上已有　利用此法代替传统酸水解法生产葡萄糖，具有水　解效率高、成本较低、产品质量好等优点。此外，　红曲菌还能产生麦角固醇、不饱和脂肪酸、多糖、　皂苷、黄酮和纤维素等多种活性物质　Ｊ。　２．２红曲的药用功效　除去传统的作为食品色素应用于食品行业，　王文风，等：红曲的研究现状及发展趋势　一３一　近年来，红曲的药用功效也引起了全世界的广泛　关注。　物可降低高脂血症患者的Ａｐｏ　ＡＩ水平，升高其　Ａｐｏ　Ｂ水平，纠正脂代谢紊乱，从而起到调节血　脂的作用。　２．２．１抑制胆固醇合成　自１９７９年以来，红曲中的Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合　物被陆续发现并证实具有显著抑制体内胆固醇　红曲还具有良好的降血压作用，其活性成分　为红曲中的　一胺基丁酸（ＧＡＢＡ）。孙明等研　究了红曲对自发高血压大鼠（ＳＨＲ）、肾血管型　高血压大鼠（ＲＨＲ）和ＤＯＣＡ一盐型高血压大鼠　合成的活性。人体中约７０％的胆固醇由自身合　成，合成过程主要包括五大步骤：（１）乙酰一ＣｏＡ　缩合转化成ＨＭＧ—ＣｏＡ；（２）ＨＭＧ—ＣｏＡ在　ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶的催化作用下合成甲基二羟　戊酸（ＭＶＡ）；（３）ＭＶＡ转化成异戊烯醇焦磷酸　酯（ＩＰＰ）；（４）ＩＰＰ转化成鲨烯；（５）鲨烯最终合　成胆固醇。整个合成途径中，ＨＭＧ—ＣｏＡ还原　酶是控制合成速度的关键酶，因此抑制该酶的活　性即能有效减少或阻断体内胆固醇的合成　』。　红曲中的Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物即是一类天然　的ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂，因此能显著抑制　体内胆固醇的合成。另外，细胞表面的特异性低　密度脂蛋白（ＬＤＬ）受体合成率与细胞内胆固醇　含量呈负相关。Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物能降低细胞　内胆固醇含量，因而代偿性地使细胞膜内ＬＤＬ　受体的数量增加、活性增强，从而降低ＬＤＬ和　ＴＧ（甘油三酯）的水平，表现出显著降低血清总　胆固醇（ＴＣ）和降低血脂的作用。　２．２．２　降血脂作用和对心血管系统的影响　药理学研究表明，红曲能显著降低高脂血症　模型大鼠、家兔及鹌鹑血清中ＴＣ、ＬＤＬ及ＴＧ的　水平，并使高密度脂蛋白（ＨＤＬ）的含量增高。　大量临床观察显示Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物能有效降　低人血清中ＴＣ、ＬＤＬ和ＴＧ水平，同时升高血清　中ＨＤＬ水平，具有强效降血脂作用。人体中约　５０％的胆固醇在肝脏内合成。高脂血症，尤其　是高甘油三酯是脂肪肝发病的重要原因。Ｍｏｎａ—　ｃｏｌｉｎ类化合物具有高度的肝脏选择性，在肝脏　中的浓度明显高于其它组织。红曲可降低脂肪　肝中ＴＣ和ＴＧ水平，并使肝组织的脂变程度明　显减轻，部分甚至完全恢复正常。　载脂蛋白是脂蛋白的组成部分，对血脂水平　有重要影响。当载脂蛋白Ａｐｏ　ＡＩ和Ａｐｏ　Ｂ水平　异常时，脂代谢过程的关键酶就失去活性，从而　导致脂代谢紊乱。试验表明，Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合　（ＤＨＲ）降压作用的影响，认为红曲能降低ＳＨＲ　和ＤＯＣＡ盐型高血压大鼠的血压，且对后者的　降压效果更为显著。　红曲的活血化瘀功效历代早有记载。《本　草纲目》、《本草从新》认为红曲可“活血化瘀，用　于淤滞腹痛、跌打损伤等”。现代药理研究表　明，红曲能显著升高红细胞变形指数（ＩＤＥＩ），降　低红细胞聚集指数（ＡＩ）、血小板黏附率　（ＰＡＤＴ），提示红曲能改善血液流变学，具有改　善微循环的作用　Ｊ。　可见，红曲是通过降胆固醇及降血脂、降血　压和改善血液循环等多种机理而发挥其防治心　脑血管疾病的功效。　２．２．３对肾脏的保护作用　近年来，Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物被认为不仅是　有效的降血脂药物，同时还具有较好的。肾保护作　用。肾小球肾炎和慢性肾功能不全的防治一直　是肾脏疾病研究领域的重要课题。抑制肾小球　系膜细胞的活化增生和炎性介质的分泌是治疗　肾炎及肾小球硬化的关键。系膜细胞的增生可　导致细胞外基质过量生成和蓄积，并最终引起肾　小球硬化。体内胆固醇在合成过程中可产生甲　羟戊酸和香叶基焦磷酸等非脂性中间产物。影　响甲羟戊酸通路的药物可减少上述非脂性中间　产物的合成，从而抑制多种蛋白的异戊二烯化，　进而抑制蛋白质的功能，阻断某些信号传导途径　而抑制细胞的增生。药理研究表明，Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ　具有明显的抑制肾小球系膜细胞的增生和细胞　外基质分泌的作用。这些研究成果为Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　类化合物及红曲在肾脏疾病的防治方面提供了　较好的临床价值和应用前景　］。　２．２．４抗癌作用　体外抗人肝癌细胞药理研究表明，Ｍｏｎａｃｏ．　——　——　中国饲料添加剂　２０１４年第２期（总第１４０期）　１ｉｎ　Ｋ能降低肝癌细胞的核分裂指数和Ｎａ　、Ｋ　一ＡＴＰ酶的活性，并对体外培养的肝癌细胞的增　殖具有明显的抑制作用。三项指标结果表明　Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ可明显抑制人肝癌细胞的生长和代　谢。另有研究显示，Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ能抑制ＮＢ４、　ＨＬ一６０、ＫＧ一１、Ｋ５６２等白血病细胞增殖并诱导　其凋亡。由于Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ类化合物为红曲中具有　显著生理活性的成分，因此，近年来对Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　类化合物的抗肿瘤研究亦为红曲在肿瘤和白血　病治疗中的应用提供了试验依据　Ｊ。　２．２．５其它药理作用　Ａｎｉｙａ等从红曲中提取并分离得到抗氧化　剂Ｄｉｍｅｒｕｍｉｃ酸，该化合物通过清除体内过量的　自由基而减轻肝细胞的过氧化，并能抑制过氧化　脂质（ＬＰＯ）的产生，从而对ＣＣ１　诱导的试验性　肝损伤具有较好的保护作用。Ｒｈｙｕ等研究发　现，红曲的水提取物对大鼠离体胸主动脉能诱导　产生由内皮细胞释放的ＮＯ介导的血管舒张作　用。红曲还可提高机体的耐缺氧能力，具有良好　的抗疲劳作用。　高胆固醇及高血脂是引起动脉粥样硬化和　冠心病等心血管疾病的主要因素，在发达国家甚　至已成为导致死亡的主要原因。ＨＭＧ—ＣｏＡ还　原酶抑制剂是近２０年来出现的新型强效降血脂　药物，但目前多为人工合成的化学药，如他汀类　药物，长期服用副作用较大。红曲含有天然　ＨＭＧ—ＣｏＡ还原酶抑制剂成分，降血脂作用显　著且无毒副作用，因此，越来越受到世人的瞩目。　然而，功能性红曲中桔霉素的存在不仅威胁人类　健康，也使我国传统红曲的应用和出口受到国际　市场的压力，成为功能性红曲发展的瓶颈。因　此，加强红曲菌的基础研究和红曲的生产工艺研　究，研发富含活性成分Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ且不含桔霉　素的红曲必将成为生产功能性红曲技术革命的　制高点　加］。　３红曲的生产工艺　３．１　固态发酵　传统红曲生产工艺主要是以大米为固态培　养基，接种红曲菌菌种后发酵生产红曲。该方法　工艺落后，劳动强度大，红曲产量低，质量不稳　定，并且易受杂菌污染。８０年代后，通风池法应　用于红曲的生产，红曲产量和质量相对提高。圆　盘制曲机的应用实现了红曲的自动化生产，并提　高了红曲质量，在一定程度上减少了杂菌污染。　但该设备投资较大，适合大型红曲生产企业应　用。　传统红曲发酵工艺由于未能有效控制通风、　温度、湿度等重要发酵条件，因此，所得红曲的色　价和活性成分较低，且桔霉素污染严重。有学者　提出固态发酵中，在红曲菌菌丝体生长后期，代　谢产物Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的积累达到最大。同时，由　于淀粉质固态培养基料被红曲菌分泌的淀粉酶　和糖化酶液化而出现基料通气环境恶化，菌丝体　细胞壁被高渗透压葡萄糖液浸润，从而使其生长　代谢出现变态反应，促使了桔霉素生成以抑制其　它杂菌的生长。因此，现代固态发酵工艺的关键　是控制发酵过程中菌种质量及物料含水量、通风　量、培养温度及湿度等参数，从而有效提高红曲　中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的含量并抑制桔霉素的生成¨　。　刘昕提出了一种通过调控红曲菌培养过程　中的培养温度、湿度及通风量来抑制桔霉素生成　的方法，所获得的功能性红曲中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ含　量高且未检测出桔霉素。　王立新等研究认为，固态发酵较液体发酵具　有明显的优势。在确立的试验条件下，固态发酵　的Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ产率为液体发酵的２０倍以上。　因此在掌握固态发酵的规律基础上，设计合理的　固态发酵反应系统，实现高效低耗的固态发酵生　产，是功能性红曲产业化生产的有效途径。同　时，该研究表明固态发酵过程中物料的初始含水　量以５０％为宜。含水量较高时，糖化酶活性增　强，从而加快培养基料的糖化速率，不利于红曲　中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的积累。　培养温度对促进红曲菌发酵过程中Ｍｏｎａ—　ｃｏｌｉｎ　Ｋ的生成十分重要。恒温培养可获得比变　温培养更高收率的菌体量和色素，而变温培养的　Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ产量更高。试验研究表明，在３２℃　温度下培养９ｄ后，将温度降至２５％下培养１４ｄ，　则更有利于Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的积累。　红曲为好气性菌，其菌丝体的生长和Ｍｏｎａ．　王文风，等：红曲的研究现状及发展趋势　——５——　ｃｏｌｉｎ　Ｋ等次级代谢产物的产生都需要有足够的　氧气。因此，适宜的溶解氧水平是一个非常重要　的参数，它直接影响红曲中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ和桔霉　素的含量。提高通风量有利于菌体生成和Ｍｏ．　ｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的产生，但同时桔霉素的含量也增加。　因此，在满足溶氧需求的情况下，可采用低通风　量。　固态发酵法是目前红曲生产中广泛使用的　方法，较液态发酵相比，固态发酵生产红曲具有　投资少、产量大、生产经验丰富等优点，通过现代　先进技术优化和改造发酵工艺，可望有效生产富　含活性成分Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ且不含桔霉素的功能性　红曲。　膳养成分）　籼米＋浸渍姗红曲科啡醋酸—．浸泡一艘　Ｐ　　灭菌删—接种一墙养　成品红曲—一出衄干燥　图１　传统固态发酵生产工艺流程图　３．２液态发酵　液态发酵红曲主要用淀粉、葡萄糖、甘油、黄　豆粉、玉米浆和蛋白胨等培养基，采用常规标准　深层发酵设备，如机械搅拌发酵罐等。近年来开　发的适宜于高粘度发酵体系的气升式反应器，将　更加有利于发酵过程的进行。　液态培养基的碳源、氮源、初始ｐＨ值及溶　氧量等是关键的工艺控制参数。碳源以甘油最　好，葡萄糖次之。有机氮源中肉膏和蛋白胨优于　酵母膏，无机氮源则以ＮａＮＯ，较好。Ｃ／Ｎ比值　是十分重要的控制因素，它不仅影响前期菌丝体　的生长，而且对后期代谢产物的形成和积累也非　常重要。试验结果表明，当Ｃ／Ｎ比为５：３３时，　Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的产量较高。赵树欣等认为培养基　的初始ｐＨ值对Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的生成也有明显影　响，当ｐＨ为６．０—６．５时最为适宜。　许赣荣等对筛选的一株低产桔霉素红曲菌　菌种进行液态培养，选用玉米淀粉和谷氨酸单钠　盐为主要成分的培养液，所获得红曲菌发酵液中　桔霉素浓度低于１　ｍｇ／ｍＬ。此外，溶氧条件对红　曲菌产桔霉素的影响的研究表明，高溶氧对桔霉　素的产生有促进作用。　Ｂｌａｎｃ等研究发现，在液态深层培养红曲过　程中添加６碳至ｌ８碳的脂肪酸和甲基酮会影响　红曲中桔霉素的生成，尤其是辛酸和２一三十碳　酮可使桔霉素的生成量减少７５％。　杨胜利等研究发现，应用超声波可提高红曲　菌发酵过程中Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的产量。正常情况下　红曲菌落呈团状，氧和营养物质不易于吸收，也　不利于代谢产物的生成。采用超声波处理可使　菌丝体分散，甚至成为游离的单菌体，从而有利　于菌体的代谢和活性物质的分泌。同时，超声波　处理还可降低发酵液粘度，有利于氧气和营养物　质的传递。试验结果显示，当超声处理时间为　２ｍｉｎ左右时其效果最佳，既不引起细胞死亡，又　能显著提高Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的产量。　采用液态发酵，基质的混合和扩散较为均　匀，利于氧气和其它营养成分的传递扩散，且易　于添加某些特定成分以抑制桔霉素的生成。但　目前国内采用液态深层发酵法生产的红曲发酵　液中，Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ含量较低且不稳定，甚至出现　添加由土霉素发酵获得的Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ或合成药　洛伐他汀来控制产量的现象。因此，红曲的液态　发酵工艺及产品质量控制需进一步加以规　范㈦。　图２液态发酵生产工艺流程图　３．３液态一固态二步法制曲　目前液态发酵工艺主要集中于试验室或者　三角瓶生产，大型工业化发酵较少。多数生产厂　家采用液一固二步法生产。液一固二步法制曲　工艺流程与传统工艺流程相比，前者主要是接种　红曲菌菌丝，而后者则是接种红曲菌孢子，菌丝　接种可以减少菌体增殖对固体基质的消耗，同时　缩短生产周期，扩大生产量。在传统制曲工艺基　础上，增加液体种子培养设施，即可实现液一固　二步法制曲　。　王文风，等：红曲的研究现状及发展趋势　——１——　来，在研究红曲的次级代谢中发现，有些红曲菌　种可产生２种黄色素。红曲黄色素也可以广泛　片，除开北大维信生物科技有限公司生产的血脂　康片及血脂康胶囊，以及云南永安制药有限公司　和成都地奥九泓制药厂生产的脂必妥片为药字　号产品，目前红曲上市产品绝大多数以保健品为　主，主要剂型为胶囊剂，在国家食品药品监督管　理总局网站查询商品名称包含红曲的共有２５　应用在食品和药品的加工方面，它是目前天然黄　色素中成本最低，不受季节、地域、气候影响，最　易于大规模生产的色素，因此，红曲黄色素在我　国乃至世界都有很大的发展潜力。　近年来，国内许多企业都开始陆续从红曲色　素转到功能性红曲的生产。然而，却没有生产功　能性红曲的菌种和技术，真正拥有技术能生产功　能性红曲只有少数几家，北大维信的血脂康胶囊　和成都地奥的脂必妥片都是用功能性红曲为原　料制成的胶囊和片剂，目前功能性红曲在市场降　血脂产品的占有率为３７．２％。红曲及Ｍｏｎａｃｏ．　１ｉｎ　Ｋ年需求量超过５８００吨，而企业年生产能力　都低于８０吨。市场销售价格随功能性红曲中的　有效成分Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ的含量而定，含量为４％ｅ　的价格为１６万元／吨，含量为５％ｏ的价格为２７　万　吨。功能性红曲目前多用于医药方面，而　真正作为膳食营养补充剂、保健品，仅有少数企　业进行少量试生产。　功能性红曲的国外市场主要是在欧美和东　南亚。Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ在国际市场上的价格为　２４００美元／ｋｇ。美国每年消耗的功能性红曲约　为２０亿美元，降血脂处方药和天然降血脂中草　药在美国各占５０％。目前美国最大的红曲保健　品是Ｎｕｔｒａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ。还有许多制药公　司、保健品制造公司利用红曲为主要原料生产保　健品胶囊。在功能性食品方面，日本开发得更为　出色，有多家公司投入大量人力物力进行红曲保　健食品的开发，其产品具有多种功效，深受欢迎。　日本每年需要作为保健食品原料的红曲达　１００ｔ，仅原料销售额达３亿日元，产品种类繁多，　包括纯红曲及添加红曲提取的胶囊，红曲口服液　等。继美国默克公司开发的Ｌｏｖａｓｔａｔｉｎ药物后，　日本推出了“美降脂”，在全球获得了１０亿美元　的销售额。此外，含有降脂功效红曲的香肠和火　腿的年销售额达４０亿日元，红曲清酒的年产量　也超过１５０００打　。　５红曲上市成品　红曲功能产品目前主要是红曲胶囊及红曲　种，其中大部分为红曲复配物。　参考文献　［１］李钟庆，郭芳．红曲菌的形态与分类学［Ｍ］．北京：中　国轻工业出版社．２００３．　［２］Ｅｎｄｏ　Ａ，Ｍｏｎａｃｏｌｉｎ　Ｋ．Ａ　ｎｅｗ　ｈｙｐ０ｃｈｏｌｅｓｔｅｍｌｅｍｉｃ　ａｇｅｎｔ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｂｙ　ａ　Ｍｏｎａｓｃｕｓ　ｓｐｅｃｉｅｓ［Ｊ］．Ｔｈｅ　Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ａｎ－　ｔｉｂｉｏｔｉｃｓ，１９７９，３２：８５２—８５４．　［３］陈春艳．功能红曲与红曲色素的研究进展［Ｊ］．湖南　科技学院学报，２００７，（９）：４０—４２．　［４］傅剑云，夏勇，孟佳．红曲对实验性高脂血症大鼠体　重及血脂水平的影响［Ｊ］．中国临床康复，２００２，５　（１）：５７—５９．　［５］马力安，江涛．红曲的功能及其应用［Ｊ］．中国酿造，　２００１，（４）：１４～１５．　［６］邹海燕，赵树欣，宫慧梅．用双向薄层层析检测红曲　中的桔霉素［Ｊ］．酿酒科技，２００２，（２）：８３—８４．　［７］张景强．红曲色素的研究概况［Ｊ］．冷饮与速冻食品　工业，２００１，７（４）：３９．　［８］洪智勇，毛宁．红曲霉降胆固醇有效成分的研究［Ｊ］．　海峡药学，２００２，１４（１）：３３．　［９］陈运中．红曲的功能性及其作用［Ｊ］．中国酿造，　２００１，１９（５）：５．　［１０］纪远中．红曲及红曲霉的研究现状及进展［Ｊ］．天津　药学，２００５，１７（２）：６５～６６．　［１１］赵海．红曲古老而现代的食品精粹［Ｎ］．中国食品　报，２００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