２Ｏｌ２年７月第５０卷第１９期 ・药物与临床・ 多烯紫杉醇联合奈达铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺 癌的疗效观察 王朝晔 张永奎 乐涵波 陈志军 浙江省舟山医院胸心外科．浙江舟山３１６００４ 【摘要】目的对比观察多烯紫杉醇联合奈达铂或顺铂治疗晚期非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）的疗效和不良反应。方法选 取１０７例晚期ＮＳＣＬＣ患者，分为奈达铂联合多烯紫杉醇治疗组（ＤＮ组）５３例和顺铂联合多烯紫杉醇治疗组（ＤＰ组） ５４例，观察其疗效及不良反应。结果ＤＮ组有效率（４１．５１％，２２／５３）和ＤＰ组有效率（４２．５９％，２３／５４）之间差异无统 计学意义（ｘ ＝０．０１３，Ｐ＞０．０５）。ＤＮ组恶心呕吐发生率（２０．７５％，１１／５３）低于ＤＰ组（６２．９６％，３４／５４），差异有显著统计 学意义（ＸＺ＝１９．５５４，Ｐ＜０．０１），但ＤＮ组血小板下降发生率（４９．０６％，２６／５３）高于ＤＰ组（２２．２２％，１２／５４），差异有显著统 计学意义（ｘ ＝８．４１０，Ｐ＜０．０１）。结论晚期ＮＳＣＬＣ治疗中ＤＮ方案和ＤＰ方案疗效相当，但ＤＮ方案的胃肠道毒性 明显轻于ＤＰ方案。 【关键词】奈达铂；顺铂；多烯紫杉醇；非小细胞肺癌 ［中图分类号】Ｒ７３４．２ ［文献标识码】Ｂ 【文章编号】１６７３—９７０１（２０１２）１９—００５５—０３ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ ｏｒ ｃｉｓｐｌａｔ｜ｎ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ－ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ ＷＡＮＧ Ｚｈａｏｙｅ ＺＨＡＮＧ Ｙｏｎｇｋｕｉ ＬＥ Ｈａｎｂｏ ＣＨＥＮ Ｚｈｉｊｕｎ Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆ Ｃａｒｄｉｏｔｈｏｒａｃｉｃ Ｓｕｒｇｅｒｙ，Ｚｈｏｕｓｈａｎ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ｏｆ Ｚｈｅｊｉａｎｇ Ｐｒｏｖｉｎｃｅ，Ｚｈｏｕｓｈａｎ ３ １６００４，Ｃｈｉｎａ ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ Ｔｏ ｐｅｒｆｏｒｍ ａ ｐａｉｒｅｄ ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ ｏｒ ｅｉｓｐｌａｔｉｎ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ａｄｖａｎｃｅｄ ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｔｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ（ＮＳＣＬＣ）．Ｍｅｔｈｏｄｓ Ｏｎｅ ｈｕｎｄｒｅｄ ａｎｄ ｓｅｖｅｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ＮＳＣＬＣ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｔｗｏ ｇｒｏｕｐｓ：ＤＮ ｇｒｏｕｐ ａｎｄ ＤＰ ｇｒｏｕｐ．Ｉｎ ＤＮ ｇｒｏｕｐ，５３ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｃ— ｅｔａｘｅｌ ａｎｄ ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ．Ｉｎ ＤＰ ｇｒｏｕｐ，５４ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｅｒｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｗｉｔｈ ａ ｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｏｆ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ ａｎｄ ｃｉｓｐｌａｔｉｎ．Ｒｅｓｕｌｔｓ Ｅｆｆｅｃ・ ｔｉｒｅ ｒａｔｅｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ＤＮ ｇｒｏｕｐ（４１．５１％，２２／５３）ａｎｄ ＤＰ ｇｒｏｕｐ（４２．５９％，２３／５４）ｗｅｒｅ ｎｏｔ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｄｉｆｆｅｒｅｎｔ（２＝０．０１３，Ｐ＞ ０．０５）．Ａｄｄｉｔｉｏｎａｌｌｙ，ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｒａｔｅ ｉｎ ＤＮ ｇｒｏｕｐ（２０．７５％，１ １／５３）ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｌｏｗｅｒ ｔｈａｎ ＤＰ ｇｒｏｕｐ（６２．９６％， ３４／５４）（Ｘ ＝１９．５５４，Ｐ＜０．Ｏ１）．Ｈｏｗｅｖｅｒ，ｔｈｒｏｍｂｏｃｙｔｏｐｅｎｉａ ｒａｔｅ ｉｎ ＤＮ ｇｒｏｕｐ（４９．０６％，２６／５３）ｗａｓ ｓｉｇｎｉｉｆｃａｎｔｌｙ ｈｉｇｈｅｒ ｔｈａｎ ＤＰ ｇｒｏｕｐ（２２．２２％，１２／５４）（￣２＝８．４１０，Ｐ＜０．０１）．Ｃｏｎｃｌｕｓｉｏｎ Ｂｏｔｈ ＤＮ ａｎｄ ＤＰ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｒｅｇｉｍｅｎ ｓｈｏｗ ｓｉｍｉｌａｒ ｅｆｉｆｃａ— ｃｙ ｉｎ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｏｆ ＮＳＣＬＣ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｂｕｔ ｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｔｏｘｉｃ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｉｎ ＤＮ ｇｒｏｕｐ ｉｓ ｂｅｔｔｅｒ ｔｈａｎ ＤＰ ｇｒｏｕｐ． 【Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ】Ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ；Ｃｉｓｐｌａｔｉｎ；Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ；Ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ 铂类化合物是临床上常用的一类治疗实体肿瘤药物，目 前在治疗晚期非小细胞肺癌（ｎｏｎ—ｓｍａｌｌ ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ， １２月的１０７例晚期非小细胞肺癌患者．将其随机分为ＮＤＰ 联合多烯紫杉醇（ｄｏｃｅｔａｘｅｌ，ＤＯＣ）治疗组（ＤＮ组）５３例和 ＮＳＣＬＣ）化疗中以顺铂（ｃｉｓｐｌａｔｉｎ，ＤＤＰ）为代表的铂类抗肿瘤 药物取得了较好的治疗效果，但一旦顺铂加大剂量．患者常 常会出现重度胃肠道反应、耳毒性、肾毒性及神经毒性等副 作用，对患者的生存质量造成严重影响．导致患者不能耐受 治疗，从而了其在临床广泛应用。奈达铂（ｎｅｄａｐｌａｔｉｎ， ＤＤＰ联合ＤＯＣ治疗组（ＤＰ组）５４例进行相应治疗，观察其疗 效及不良反应，现报道如下。 １资料与方法 １．１药物 ＮＤＰ）是第二代铂类抗肿瘤药物，临床研究表明其对食管癌 以及ＮＳＣＬＣ等实体瘤均有较好的临床缓解率，且其毒性较 低，与其他铂类药物没有交叉耐药性，抗肿瘤广谱，对顺铂等 耐药者也有一定的治疗效果［１Ｊ。Ｙｏｓｈｉｉｋｅ Ｆ等［２１报道其对 ＮＳＣＬＣ具有一定治疗效果．且显著降低了其对肾脏及消化道 的毒性。本研究通过前瞻性选取我院２００８年４月～２０１０年 多烯紫杉醇为扬子江药业生产，批号０６０３２００８；顺铂（诺 欣）为江苏豪森药业股份有限公司生产，批号０８０９０６；奈达 铂（鲁贝）为山东齐鲁制药有限公司，批号０８９０１２１ＤＤ。 １．２临床资料 通过病理组织学以及细胞学检查确诊１０７例患者均为 为晚期ＮＳＣＬＣ的病例，其中男６９例，女３８例，年龄３２～７８ ＣＨＩＮＡ ＭＯＤＥＲＮ ＤＯＣＴＯＲ中国现代医生５５ ・药物与临床・ 岁，平均（４５．３＋１６－３）岁；根据１９９７年国际抗癌联盟（ＵＩＣＣ）肺 癌分期标准，其中４５例Ⅲｂ期，６２例Ⅳ期。化疗前７ ｄ内进 行与肿瘤指标相关的影像学检查。病例选取均符合以下条 件：有大于一个双径可测量的病灶；Ｋａｒｎｏｆｓｋｙ评分≥６０，评估 生存期＞３个月；心、肝、肺以及肾的功能基本正常；没有同时 使用其他抗肿瘤药物。两组患者年龄、性别、分期等资料差异 无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有可比性。 １．３治疗方法 化疗前给予常规口服８ ｍｇ地塞米松，每日２次，连续服 用３ ｄ。预防过敏以及体液潴留；同时应用格拉司琼以预防患 者恶心和呕吐；ＤＮ组化疗方案如下：ＮＤＰ（８０～１００）ｍｇ／ｍ ｄｌ 加入生理盐水５００ ｍＬ中静脉滴注：ＤＯＣ ７５ ｍｇ／ｍ２ ｄｌ加入 ５％葡萄糖或生理盐水中静脉滴注。ＤＰ组化疗方案如下： ＤＤＰ ７５ ｍｇ／ｍ ｄｌ～３联合水化静脉滴注，ＤＯＣ ７５ ｍｇ／ｍ ｄｌ静 脉滴注。在化疔期间针对患者的具体情况进行保肝以及升白 等对症治疗。两组患者均以３周为１个周期，共进行４个周 期．在化疗进行２～４个周期时评价患者的近期疗效以及毒副 反应。 １．４疗效评价标准 根据ＷＨＯ实体瘤疗效评价标准［３１对疗效进行评价，将 疗效分为完全缓解（ＣＲ）、部分缓解（ＰＲ）、稳定（ＳＤ）以及进展 （ＰＤ）４种情况，其中ＣＲ＋ＰＲ为有效。不良反应参照ＷＨＯ抗 癌药物的急性与亚急性毒性反应标准进行分级［４１，分为０～ Ⅳ度 １．５统计学处理 使用ＳＰＳＳ １３．０统计学软件对所有数据进行处理，等级 资料之间比较采用Ｍａｎｎ—Ｗｈｉｔｎｅｙ Ｕ检验，分布资料采用ｘ 检验，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。 ２结果 ２．１疗效分析 １０７例ＮＳＣＬＣ病例共计完成化疗２８９个周期，平均完成 ２．７个周期，ＤＮ组和ＤＰ组分别完成１５３和１３６个周期。ＤＮ 组ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ率分别为１．８９％（１／５３）、３９．６２％（２１／５３）、 ３７．７４％（２０／５３）、２Ｏ．７５％（１１／５３），ＤＰ组ＣＲ、ＰＲ、ＳＤ、ＰＤ率分 别为３．７０％（２／５４）、３８．８９％（２１／５４）、４０．７４％（２２／５４）、１６．６７％ （９／５４），两组间疗效差异无统计学意义（Ｚ：一０．３８０，Ｐ＞０ ０５）。 ＤＮ组有效率（４１．５ｌ％，２２／５３）和ＤＰ组有效率（４２．５９％，２３／ ５４）之间差异无统计学意义（￣２－＝０．０１３，Ｐ＞０．０５）。 ２．２不良反应及副作用对比分析 ＤＮ组血小板下降发生率（４９．０６％，２６／５３）高于ＤＰ组 （２２．２２％，１２／５４），差异有显著统计学意义（Ｘ２＝８．４１０，Ｐ＜ ０．０１）；但ＤＰ组恶心呕吐发生率（２０．７５％，１１／５３）低于ＤＰ组 （６２．９６％，３４／５４），差异有显著统计学意义（ｘ ＝１９．５５４，Ｐ＜ ０．Ｏ１），其余不良反应及副作用发生率差异无统计学意义（Ｐ＞ ０．０５）。见表１。 ５６中国现代医生ＣＨＩＮＡ ＭＯＤＥＲＮ ＤＯＣＴＯＲ ２０１２年７月第５０卷第ｌ９期 表１ ＤＮ组和ＤＰ组不良反应及副作用对ｔ 分析 粒细胞减少 ｌ１ ２ ２４．５３ ｌｌ ３ ２５．９３ ０．０２８ ０．８６８ 血小板下降 ２０ ６ ４９．Ｏ６ ｌ０ ２ ２２．２２ ８．４１０ ０．ｏ０４ 恶心呕吐 ９ ２ ２０．７５ ２６ ８ ６２．９６ １９．５５４ ０．０ｏｏ 转氨酶升高 ７ Ｏ ｌ３＿２ｌ ７ ０ １２．９６ ０．００１ ０．９７０ 肾脏损伤 １ Ｏ １．８９ ２ Ｏ ３．７０ ０．３２４ ０．５６９ ３讨论 目前铂类化合物已成为治疗ＮＳＣＬＣ的主要化疗药物， 临床研究表明铂类抗癌药物对Ⅲ和Ⅳ晚期ＮＳＣＬＣ患者具有 较好的治疗效果，明显延长了患者的生存时间并提高了生活 质量。但随着其在临床治疗中的广泛应用，其耐药性以及毒 副作用令许多患者难以坚持治疗。ＮＤＰ作为第二代铂类抗癌 药．其具有抗瘤谱广，毒性比ＤＤＰ低，且与其他铂类药物没 有完全交叉的耐药性。其抗癌机制与顺铂相似，有学者认为 其ＤＮＡ结合位点与顺铂相同。进入细胞后甘醇酸酯上的活 性氧与铂之间的键断裂，并与水结合形成离子性活性物质， 而甘醇酸酯配基断裂后变得不稳定并被释放，从而产生多种 离子型活性物质与肿瘤细胞ＤＮＡ相结合，抑制其继续复制， 所以具有抗癌活性［５］。１９９９年国内开始使用ＮＩ）Ｐ进行治疗 ＮＳＣＬＣ等肿瘤，进行了多中心Ｉ／期的临床试验，结果显示 ＮＤＰ对晚期ＮＳＣＬＣ有确切的治疗效果［６３，且毒副作用比ＤＤＰ 小，与ＤＤＰ相比其剂量性毒性是骨髓抑制所产生的粒 细胞以及血小板减少．同时胃肠道反应和肾毒性的发生率均 比较低嗍。ＤＯＣ是一种作用于细胞周期Ｍ期的新型植物类 抗肿瘤药物，属于紫杉类广谱抗肿瘤药物，它可以促进小管 聚合形成稳定的微管结构．并抑制其解聚。从而阻止与其他 重要细胞功能和有丝相关的微管重组．从而发挥抗肿瘤 效果。其是早期治疗ＮＳＣＬＣ最有效的药物之一，目前ＮＳＣＬＣ 的治疗方案多采用铂类与ＤＯＣ联合化疗，是临床上目前唯 一已公认的治疗晚期ＮＳＣＬＣ的一线以及二线化疗有效的药 物１９．１ｑ。国际多个Ⅱ期以及Ⅲ期临床试验表明其疗效可达到 ３２％～３９％，患者的中位生存时间为７＿３～８＿５个月［１１１。 本组资料研究结果显示，ＤＮ组治疗ＮＳＣＬＣ的总有效率 为４１．５ｌ％．ＤＰ组有效率为４２．５９％。两组差异无统计学意义， 与文献报道相似。但在不良反应方面．ＤＮ组患者的胃肠道反 应的发生率主要是Ｉ～Ⅱ度，通过止吐治疗后均能得到有效 缓解，而ＤＰ组患者发生Ⅲ～Ⅳ度恶心呕吐的较多，ＤＮ组胃 肠道毒性明显低于ＤＰ组。在肾脏毒性方面没有观察到两组 有明显差异，很可能因为化疗周期相对较短以及观察病例数 较少所致，有待进行大样本研究。两组在骨髓抑制方面白细 胞下降发生率分别为２４．５３％和２５．９３％．差异无统计学意义； 但ＤＮ组患者的血小板下降发生率明显高于对照组，经对症 治疗均恢复正常．未发生血小板减少相关性出血。在ＮＳＣＬＣ
