ｃｅｐｔｏｒ ｍｏｄｕｌａｔｅｓ ｔｈｅ ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｅｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｃｅｔ Ｎｅｕｒｏｌ，２００３，２（７）：４２５－４２８． ｔｈｒｏｕｇｈ ｍｉｔｏｇｅｎ—ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ｋｉｎａｓｅ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｃａｓｃａｄｅｓ ９ Ｍａｎｇｇｅ Ｈ。Ｂｅｃｋｅｒ Ｋ，Ｆｕｃｈｓ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ａｎｔｉｏｘｉｄａｎｔｓ，ｉｎ‘ ［Ｊ］．Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ，２００３，２７８（３６）：３４５２５—３４５３２． ｆｌａｍｍａｔｉｏｎ ａｎｄ ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｃａｒｄｉｏｌ， ７ Ｔｙｌｉｃｋｉ Ｌ。Ｆｏｄｉｎｇｅｒ Ｍ，Ｐｕｔｔｉｎｇｅｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｍｅｔｈｙｌｅｎｅｔｅｔｒａ。 ２０１４。６（６）：４６２—４７７． ｈｙｄｒｏｆｏ—ｌａｔｅ ｒｅｄｕｃｔａｓｅ ｇｅｎｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｅｓｓｅｎｔｉａｌ ｈｙｐｅｒ： １０ Ｚａｎｉｎ ＲＦ，Ｂｅｒｇａｍｉｎ ＬＳ，Ｂｒａｇａｎｈｏｌ Ｅ，ｅｔ ａ１．Ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ｔｅｎｓｉｏｎ ｒｅｌａｔｉｏｎ：ｗｉｔｈ ｔｈｅ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｏｆ ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｖｅ ｅｎｄ— ｍｏｄｉｆｉｅｓ ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ＡＴＰ ａｖａｉｌａｂｉｌｉｔｙ ｉｎ ｍａｃｒｏｐｈａｇｅｓ【Ｊ］． ｓｔａｇｅ ｒｅｎａｌ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｈｙｐｅ￣ｅｎｓ，２００５，１８（１１）： Ｔｏｘｉｃｏ１ Ｉｎ Ｖｉｔｒｏ，２０１３．２７（８）：２２７３－２２７８． １４４２－１１４８． （２０１５￣６—１５收稿） ８ Ｍｏｒｒｉｓ ＭＳ．Ｉ－Ｉｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ ａｎｄ Ａｌｚｈｅｉｍｅｒ ｓ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｌａｎ— ［编校李秀娟］ ＡＢＣＢ４基因多态性与妊娠期肝内胆汁淤积症的相关性分析 党丽英 徐小璐① 毕红征② 郑州大学附属中心医院妇产科（河南郑州）４５００００ 中国图书分类号融７３ 文献标识码Ａ 文章编号１００１－４４１１（２０１５）３３－５８７９－０３；ｄｏｉ：１０．７６２０／ｚｇｆｙｂｊ．Ｊ．ｉＳＳＩＬ１００１—４４１１．２０１５．３３．６０ 【摘要】 目的探讨ＡＢＣＢ４基因ｅ．１７５Ｃ＞Ｔ（ｒｓ２３０２３８７）、ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ（￣１２０２２８３）和ｅ．７１１Ａ＞Ｔ（ｒｓ２１０９５０５）单核苷酸 多态性与河南地区妊娠期肝内胆汁淤积症（ＩＣＰ）发病易感性的关系。方法选取２０１２年４月一２０１４年１１月该院收治的ＩＣＰ患 者５４例（ＩＣＰ组）和正常妊娠者１００例（对照组）为研究对象。收集其外周血并提取基因组ＤＮＡ，采用ＰＣＲ产物直接测序法分 析ＡＢＣＢ４基因ｅ．１７５Ｃ＞Ｔ、Ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和ｅ．７１ １Ａ＞Ｔ单核苷酸多态性的分布情况，并与ＩＣＰ发病率进行关联性分析。结果Ｃ．１７５Ｃ＞ Ｔ多态性在ＩＣＰ组和对照组中的突变频率分别为２６．９％和１９．５％（Ｐ＞０．０５），ＧＧ、ＧＡ、ＡＡ ３种基因型频率分别为５５．６％、 ３５．７％、９．３％和６５．０％、３１．Ｏ％、４．０％（Ｐ＞Ｏ．０５）；ｅ．５０４Ｃ＞Ｔ多态性在ＩＣＰ组和对照组中的突变频率分别为３８．９％和２９．５％ （Ｐ＞Ｏ．０５），ＧＧ、ＧＡ、ＡＡ ３种基因型频率分别为３５．１％、５１．９％、１３．０％和５１．０％、３９．０％、１０．Ｏ％（Ｐ＞０．０５）；ｅ．７１１Ａ＞Ｔ多 态性在ＩＣＰ组和对照组中的突变频率分别为２５．０％和１８．５％（Ｐ＞０．０５），１丫ｒ、ＴＡ、ＡＡ ３种基因型频率分别为５５．６％、３８．９％、 ５．６％和６７．０％、２９．０％、４．０％（Ｐ＞０．０５）。结论ＡＢＣＢ４基因Ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、ｅ．５０４Ｔ＞Ｃ和Ｃ．７１１Ａ＞Ｔ单核苷酸多态性与河南地区 ＩＣＰ发病易感性无关联性。 【关键词】 ＡＢＣＢ４基因；多态性；妊娠期肝内胆汁淤积症 妊娠期肝内胆汁淤积症（ＩＣＰ）主要发生于妊娠 报道如下。 中晚期，其主要症状为皮肤瘙痒、血清胆汁酸水平升 高和肝功能异常 １－２］。ＩＣＰ的发病率为０．２％～２０％， １资料与方法 且存在广泛的种族和地域差异。引起ＩＣＰ的病因比较 １．１资料来源选取２０１２年４月一２０１４年１１月我院 复杂，体内激素水平和遗传因素均与ＩＣＰ的发生有 妇产科收治的ＩＣＰ患者５４例（ＩＣＰ组）和同期正常 关 。近年来，一些研究认为转运体编码基因ＡＢ． 妊娠孕妇１００例（对照组）。所有研究对象均无高血 ＣＢ４上的突变可能与ＩＣＰ的发生有密切关系 。但 压、糖尿病及肝肾疾病史，无其他妊娠合并症及并发 这些研究的样本均为欧洲白种人群或南美人群，而很 症。ＩＣＰ组患者平均年龄（２６．４±３．９）岁，平均孕周 少有针对中国人群的研究。此外，ＡＢＣＢ４基因在不 （３０．７＋３．１）周；对照组平均年龄（２８．１±５．５）岁， 同种族人群中的突变频率也存在明显差异，ＡＢＣＢ４ 平均孕周（２８．２±６．５）周。两组年龄等一般资料比 基因常见突变位点在中国人群中具有不同的突变频 较，差异无统计学意义（Ｐ＞０．０５），具有可比性。 率 。因此，在探讨ＡＢＣＢ４基因多态性与ＩＣＰ发病 ＩＣＰ诊断及分级标准：依据《妊娠期肝内胆汁淤积症 机制的关系时需要考虑种族和地域的差异。本研究通 诊疗指南（第１版）》［９ ３：患者以皮肤瘙痒为首发症 过分析ＡＢＣＢ４基因Ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ（ｒｓ２３０２３８７）、 状或伴有不同程度的黄疸，于分娩后Ｉ～２周消退； Ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ（ｒｓ１２０２２８３）和Ｃ．７１１Ａ＞Ｔ（ｒｓ２１０９５０５） 血清转氨酶轻度至中度升高，丙氨酸氨基转移酶 单核苷酸多态性位点各基因型在河南地区正常妊娠孕 （ＡＬＴ）最大值不超过８００ ＩＵ／Ｌ，天冬门氨酸氨基转 妇和ＩＣＰ患者中的分布频率，探讨ＡＢＣＢ４常见基因 移酶（ＡＳＴ）最大值不超过７００ ＩＵ／Ｌ，不超过正常值 多态性与河南地区的ＩＣＰ发病易感性之间的关系。现 ２０倍，血清总胆汁酸（ＴＢＡ）和血清肝胆酸（ＣＧ） 显著升高（ＣＧ≥１５ Ｉｘｍｏｌ／Ｌ）。在患者接受治疗前抽取 ①郑州大学基础医学２０１３级 外周静脉血３ｍＬ，置于ＥＤＴＡ—Ｎａ２抗凝采血管中，一 ②通讯作者郑州大学基础医学院药理学教研室 ２０℃保存至提取ＤＮＡ。 Ｅ—ｍａｉｌ：ｂｈｚ６６＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ．ｃｎ １．２方法 中国妇幼保健２０Ｉ５年第３Ｏ卷 １．２．１ ＤＮＡ提取分别收集所有研究对象的外周静 ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和ｃ．７１１Ａ＞Ｔ单核苷酸多态性位点各基因 脉血３ ｍｌ于ＥＤＴＡ抗凝管中，一２０ ｑＣ储存备用。使用 型在ＩＣＰ组和对照组中的分布均符合Ｈａｒｄｙ～Ｗｅｉｎｂｅｒｇ Ｑｉａｇｅｎ ｂｌｏｏｄ ｍｉｎｉ ｋｉｔ试剂盒提取全血中的基因组 遗传定律（Ｐ＞０．０５）。基因分型测序图见图１，各基 ＤＮＡ，并使用Ｎａｎｏｄｒｏｐ ２０００ｃ测定ＤＮＡ的浓度和纯 因型分布情况见表３。 度，ＯＤ值以１．８—２．０之间为合格，ＤＮＡ样品保存 于一２０℃冰箱待测。 １．２．２ ＡＢＣＢ４基因分型 ＡＢＣＢ４基因ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、 Ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和ｃ．７１１Ａ＞Ｔ单核苷酸多态性位点的ＰＣＲ 扩增引物按照文献设计 Ｊ，并在ＮＣＢＩ进行ＢＬＡＳＴ验 ＡＢＣＢ４基因ｒｓ２３０２３８７各基因型代表性测序图（Ａ：野生型 ＧＧ，Ｂ：杂合突变型ＧＡ，Ｃ：纯合突变型ＡＡ） 证引物的特异性，引物由上海生工生物公司合成。 ＰＣＲ反应体系为：２ｘｔａｑ酶Ｍｉｘ ２５ Ｉｘｌ，上下游引物 （１０ ＩｘＭ）各１ ｔｘｌ，模板ＤＮＡ ２ ｌ，ｄｄＨ２Ｏ ２１ １，共 ５０ Ｉｘ］；ＰＣＲ反应条件：９４ ｑＣ预变性５ ｍｉｎ，９４℃变 性３０ Ｓ，６２℃退火４５ Ｓ，７２ ｃＩＣ延伸１ ｍｉｎ，４０个循 环，最后７２ ｃＩ＝延伸５ ｍｉｎ。ＰＣＲ产物采用２％琼脂糖 凝胶电泳鉴定条带是否清晰、单一，符合要求后一 ２Ｏ℃保存。ＡＢＣＢ４基因多态性分析采用ＰＣＲ产物直 接测序法，将符合要求的ＰＣＲ产物低温运输至华大 基因公司完成测序分析。使用Ｃｈｒｏｍａｓ软件查看测序 结果，人工校读分析ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和 Ｃ．７１１Ａ＞Ｔ多态性的基因型。引物序列见表１。 表１ ＰＣＲ引物序列及产物长度 ＳＮＰ位点 引物序列（５ 一３ ） 片段长度（ｂｐ） １．３统计学分析应用ＳＰＳＳ １７．０软件对数据进行 统计学分析。采用 检验判断各组基因型是否符合 Ｈａｒｄｙ—Ｗｅｉｎｂｅｒｇ平衡，通过 检验分析各组基因型 分布频率的差异，Ｐ＜０．０５为差异有统计学意义。 ２结果 ２．１两组肝功能生化指标的比较见表２。 表２两组肝功能生化指标的比较（ ± ） ２．２ ＡＢＣＢ４基因Ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和ｃ．７１１Ａ＞Ｔ 位点多态性分布的比较 ＡＢＣＢ４基因ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、 ＡＢＣＢ基因ｒｓ１２３０２２８３各基因型代表性测序图（Ａ：野生型 ＧＧ，Ｂ：杂合突变型ＧＡ，Ｃ：纯合突变型ＡＡ） ０ ｔ ● －‘ｆ ｉ＇ …‘０●■●‘●＾－ ‘ｔ ０口‘●●＃●＾， ｔ＃ ＡＢＣＢ基因ｒｓ２１０９５０５各基因型代表性测序图（Ａ：野生型１Ｔｒ Ｂ：杂合突变型ＴＡ，Ｃ：纯合突变型ＡＡ） 图１ ＡＢＣＢ４基因ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ（ｒｓ２３０２３８７）、 ｅ．５０４Ｔ＞Ｃ（￣１２０２２８３）和ｃ．７１１Ａ＞Ｔ （ｒｓ２１０９５０５）多态性测序图 表３ ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和ｃ．７１１Ａ＞Ｔ 多态性在ＩＣＰ组和对照组中的分布情况［例（％）］ ３讨论 ＩＣＰ的发病通常与遗传因素、激素水平、营养因 素和环境因素等多种因素相关，但其确切的发病机制 尚未完全阐明 。且其发病具有种族性、地域性、复 发性和家族聚集性，由此表明遗传因素在该病发病机 党丽英等 ＡＢＣＢ４基因多态性与妊娠期肝内胆汁淤积症的相关性分析第３３期 制中有重要作用，基因多态性可能是其发病的原因之 ｉｌｆｅｓ ｏｆ １ ５ ｓｅｒｎｎｌ ｂｉｌｅ ａｃｉｄｓ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅ— ＡＢＣＢ４基因突变引起的ＤＭＲ３蛋白缺乏会使胆 汁磷脂分泌减少，胆碱游离，引起胆管细胞的凋亡或 坏死而导致胆汁淤积。在ＡＢＣＢ４基因中，ｅ．１７５Ｃ＞Ｔ、 ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和ｃ．７１ １Ａ＞Ｔ位点是常见的单核苷酸多态 性位点并且均为同义突变。同义突变可以影响蛋白质 的空间构象和转运体底物的特异性¨ 。 一。ｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１０，１０５ （３）：５８５—５９５． ３ Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ Ｃ，Ｇｅｅｎｅｓ Ｖ．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ［Ｊ］．Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ，２０１４，１２４（１）：１２０—１３３． ４ Ｊｏｈｎｓｔｏｎ ＲＣ，Ｓｔｅｐｈｅｎｓｏｎ ＭＬ，Ｎａｇｅｏｔｔｅ ＭＰ．Ｎｏｖｅｌ ｈｅｔｅｒｏｚｙ— ｇｏｕｓ ＡＢＣＢ４ ｇｅｎｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｃａｕｓｉｎｇ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｆｉｒｓｔ－ｔｒｉｍｅｓｔｅｒ ｉｎ— 本研究研究结果显示，ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和 ｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ｊ Ｐｅｒｉｎａｔｏｌ，２０１４， ３４（９）：７１１—７１２． ５ Ｐａｕｌｉ—Ｍａｇｎｕｓ Ｃ，Ｌａｎｇ Ｔ，Ｍｅｉｅｒ Ｙ，ｅｔ ａ１．Ｓｅｑｕｅｎｃｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｃ．７１ ｌＡ＞Ｔ单核苷酸多态性位点等位基因在河南地区 健康妊娠人群中的突变频率明显不同于国外其他种族 ｏｆ ｂｉｌｅ ｓｌｔａ ｅｘｐｏｒｔ ｐｕｍｐ（ＡＢＣＢ１ １）ａｎｄ ｍｕｈｉｄｒｕｇ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ 人群¨Ｈ 。关联分析发现，ｃ．１７５Ｃ＞Ｔ、ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ和 ｃ．７１ １Ａ＞Ｔ单核苷酸多态性位点的突变并不显著增加 ＩＣＰ的发病率（Ｐ＞０．０５），但突变等位基因在ＩＣＰ人 群中具有较高的频率。国外有研究指出，ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ 等位基因突变在法国地区的高加索人群中与ＩＣＰ的发 病存在关联，该多态性可能影响ＡＢＣＢ４基因ｍＲＮＡ 的剪切和稳定性以及与其他单核苷酸多态性存在连锁 不平衡现象… 。在本研究中ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ同义突变各基 因型和等位基因频率在ＩＣＰ组和对照组中的分布无显 著差异，这提示ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ多态性在河南地区汉族人 群中并不增加ＩＣＰ易感性。Ａｉｚｉｖｉｎｏ等¨ 研究指出， ｃ．５０４Ｔ＞Ｃ多态性在意大利人群中未发现与ＩＣＰ的易 感性有关，但该研究中ｃ．５０４Ｃ＞Ｔ有较高的等位基因 频率。 本研究中，ｃ．７１１Ａ＞Ｔ多态性等位基因在ＩＣＰ组 和对照组中的分布频率无显著性差异。而国外的一项 大样本调查¨ 研究表明，ｃ．７１ １Ａ＞Ｔ多态性在ＩＣＰ人 群中的分布频率显著高于对照组，该研究随后在２２７ 例ＩＣＰ患者中进行了验证分析，最终确认ｃ．７１１Ａ＞Ｔ 多态性与ＩＣＰ的发病易感性有关。此外，Ｗａｓｍｕｔｈ 等¨ 研究指出，ｃ．７１１Ａ＞Ｔ多态性与ＡＢＣＢ４基因其 他位点多态性存在连锁不平衡，并且被认为与瑞典地 区ＩＣＰ的发病有关。 ＩＣＰ主要发生于妊娠晚期，并在妊娠结束后能够 恢复至正常，但是大约２０％的患者在非妊娠阶段被 诊断有胆道疾病，如胆结石等¨ ，阐明相关基因多 态性与妊娠期内特发性疾病的关系及相关疾病的严重 程度将具有重大的临床意义。本研究中，３个突变等 位基因在ＩＣＰ组的频率均高于对照组，但统计分析未 发现其与１ＣＰ易感性有明显关联。然而，考虑到ＩＣＰ 的发病存在明显的地域以及种族人群的差异，ＡＢＣＢ４ 基因多态性仍需要在不同地区和人群中进行更大样本 的研究，以明确与ＩＣＰ发病易感性的关系。 ４参考文献 １ Ｇｅｅｎｅｓ Ｖ，Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ Ｃ．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｅ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ［Ｊ］．Ｗｏｒｌｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ ２００９，１５（１７）：２０４９—２０６６． ２ Ｔｒｉｂｅ ＲＭ，Ｄａｎｎ ＡＴ，Ｋｅｎｙｏｎ ＡＰ，ｅｔ ａ１．Ｌｏｎｇｉｔｕｄｉｎａｌ ｐｒｏ— ｐ－ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ３（ＡＢＣ１Ｍ，ＭＤＲ３）ｉｎ ｐａＧｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｈｅ— ｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ｐｈａｒｍａｃ０ｇ Ｉ１ｅｔｉｃｓ，２００４， １４（２）：９１—１０２． ６ Ｆｌｏｒｅａｎｉ Ａ，Ｃａｒｄｅｒｉ Ｉ，Ｐａｔｅｒｎｏｓｔｅｒ Ｄ，ｅｔ ａ１．Ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＡＢＣＢ４，ＭＤＲ３ ｇｅｎｅ ｖａｒｉａｎｔｓ ｉｎ ａ ｌａｒｇｅ ｃｏｈｏｒｔ ｏｆ Ｉｔａｌｉａｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２００８，４０（５）：３６６—３７０． ７李红玉，徐蕾，李铁臣．ＡＢＣ１Ｍ基因外显子６突变与妊娠 期肝内胆汁淤积症的相关研究（Ｊ］．皖南医学院学报， ２０１２，３１（５）：３６０—３６２． ８冯云，艾瑛，沈涛，等．云南佤族、傣族妊娠期肝内胆汁 淤积症患者ＭＤＲ３基因外显子１４和２３无突变［Ｊ］．分子 诊断与治疗杂志，２０１２，４（１）：１６一ｌ８． ９ 中华医学会妇产科学分会产科学组．妊娠期肝内胆汁淤积 症诊疗指南（第１版）［Ｊ］．中华妇产科学杂志，２０１１， ４６（５）：３９１—３９４． １０ Ｓａｕｎａ ＺＥ．Ｋｉｍｃｈｉ—Ｓａｒｆａｔｙ Ｃ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇ ｔｈｅ ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｓｙｎｏｎｙｍｏｕｓ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｔｏ ｈｕｍａｎ ｄｉｓｅａｓｅ［Ｊ］．Ｎａｔ Ｒｅｖ Ｇｅｎｅｔ，２０１１，１２（１０）：６８３—６９１． １１ Ｂａｃｑ Ｙ，Ｇｅｎｄｒｏｔ Ｃ，Ｐｅｒｒｏｔｉｎ Ｆ，ｅｔ ａ１．ＡＢＣＢ４ ｇｅｎｅ ｍｕｔａ— ｔｉｏｎｓ ａｎｄ ｓｉｎｇｌｅ——ｎｕｅｌｅｏｔｉｄｅ ｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｓ ｉｎ ｗｏｍｅｎ ｗｉｔｈ ｉｎ— ｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ｊ Ｍｅｄ Ｇｅｎｅｔ， ２００９，４６（１０）：７１１—７１５． １２ Ａｎｚｉｖｉｎｏ Ｃ，Ｏｄｏａｒｄｉ ＭＲ，Ｍｅｓｃｈｉａｒｉ Ｅ，ｅｔ ａ１．ＡＢＣＢ４ ａｎｄ ＡＢＣＢ１ １ ｍｕｔａｔｉｏｎｓ ｉｎ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｅｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ｉｎ ａｎ Ｉｔａｌｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｄｉｇ Ｌｉｖｅｒ Ｄｉｓ，２０１３，４５（３）： ２２６－２３２． １３ Ｄｉｘｏｎ ＰＨ，Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ ＣＡ，Ｃｈａｍｂｅｒｓ Ｊ，ｅｔ ａ１．Ａ ｃｏｍｐｒｅ． ｈｅｎｓｉｖｅ ａｎａｌｙｓｉｓ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｇｅｎｅｔｉｃ ｖａｒｉａｔｉｏｎ ａｒｏｕｎｄ ｓｉｘ ｃａｎｄｉ— ｄａｔｅ ｌｏｃｉ ｆｏｒ ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１４，１０９（１）：７６—８４． １４ Ｗａｓｎｍｔｈ ＨＥ，Ｇｌａｎｔｚ Ａ，Ｋｅｐｐｅｌｅｒ Ｈ，ｅｔ ａ１．Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｃ ｃｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ：ｔｈｅ ｓｅｖｅｒｅ ｆｏｒｍ ｉｓ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｃｏｍｍｏｎ ｖａｒｉａｎｔｓ ｏｆ ｔｈｅ ｈｅｐａｔｏｂｉｌｉａｒｙ ｐｈｏｓｐｈｏｌｉｐｉｄ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ ＡＢＣＩＭ ｇｅｎｅ［Ｊ］．Ｇｕｔ，２００７，５６（２）：２６５—２７０． １５ Ｍａｒｓｃｈａｌｌ ＨＵ，Ｗｉｋｓｔｒｏｍ Ｓｈｅｍｅｒ Ｅ，Ｌｕｄｖｉｇｓｓｏｎ ＪＦ，ｅｔ ａ１． Ｉｎｔｒａｈｅｐａｔｉｅ ｅｈｏｌｅｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｐｒｅｇｎａｎｃｙ ａｎｄ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｈｅｐａｔｏｂｉｌ— ｉａｒｙ ｄｉｓｅａｓｅ：ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ—ｂａｓｅｄ ｃｏｈｏｒｔ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｈｅｐａｔｏｌ— ｏｇｙ，２０１３，５８（４）：１３８５—１３９１． （２０１５－０５—１２收稿） ［编校狄宁］
