第十二节：糖异生和糖原代谢 考研生物化学精编辅导讲义

第十二节：糖异生和糖原代谢

4.5 糖异生

由非糖化合物（３ｃ：主要指丙酮酸）转化为葡萄糖的过程称为糖异生。非糖化合物主要是丙酮酸、乳酸、甘油、3-磷酸甘油醛等

糖异生存在于所有生物体中。从磷酸烯醇式丙酮酸到葡萄糖-6-磷酸是共同的途径。

在哺乳动物中，其作用部位主要在肝脏，部分在肾上腺皮质。

➢ 糖异生的生理意义：

① 重要的生物合成葡萄糖的途径。对脑组织、红细胞尤为重要。

② 空腹或饥饿时依赖氨基酸、甘油等异生成葡萄糖维持血糖水平的恒定。

③ 补充肝糖原的重要途径。

④ 长期饥饿时肾糖异生有利于调节酸碱平衡。 ⑤ 再利用乳酸（乳酸循环），防止因乳酸堆积引起酸中毒

从丙酮酸生成葡萄糖是糖异生的中心途径。这条途径不是糖酵解的简单逆反应。糖酵解的三步不可逆反应由不同的反应（称之为绕道反应 “bypass”）来完成。（

① 从丙酮酸转变为磷酸烯醇式丙酮酸（有两条途径。途径1以丙酮酸、Ala为前体; 途径2以乳酸为前体。两条途径都涉及一个羧化、脱羧的过程。目的是激活底物丙酮酸。）1分子丙酮酸转化为1分子PEP，需要消耗2个高能磷酸键。关键酶：丙酮酸羧化酶，PEP羧激酶。

② 从果糖-1,6-二磷酸转变为果糖-6-磷酸（放能反应，关键酶：葡萄糖16－二磷酸酶）

③ 从葡萄糖-6-磷酸转变为葡萄糖（放能反应，关键酶：葡萄糖6磷酸酶，骨骼肌和脑组织没有葡萄糖-6-磷酸酶，不能通过糖异生产生葡萄糖。它们的葡萄糖由肝或肾糖异生、或消化吸收的葡萄糖通过血液提供。）

通过糖异生，2分子丙酮酸转变为1分子葡萄糖需要6个高能磷酸键。Gluconeogenesis is expensive!

糖异生的前体：能生成丙酮酸的物质，如TCA循环中间物，以及能转化成这些中间物的大部分氨基酸（生糖氨基酸，除了Lys赖氨酸,Leu亮氨酸）、乳酸等。但脂肪酸不能做前体。

肌肉中葡萄糖通过糖酵解分解为乳酸，乳酸通过血液循环运输到肝脏，然后通过糖异生生成葡萄糖，葡萄糖又可通过血液循环重新被肌肉摄取利用。这个过程称为乳酸循环（Cori cycle）

肌肉没有将丙酮酸转化成葡萄糖-6-磷酸的酶，因此必须运输于肝脏。

脊椎动物的乙酰CoA不能转化为丙酮酸，因此不能作为糖异生的前体。植物和一些细

菌通过乙醛酸循环将乙酰CoA转化为草酰乙酸作为糖异生前体。 互逆的产能和耗能代谢过程同时进行，使ATP以热量形式散发。这种不经济的过程称为无效循环。在正常状态下，机体以相互协调的调节方式避免无效循环的发生。但有时候，机体利用无效循环产生热量来提高或维持体温。 4.6 糖原的合成与分解

糖原的降解从糖原的非还原性末端葡萄糖残基开始，α-1,4糖苷键断裂生成葡萄糖-1-磷酸（在磷酸葡萄糖变位酶（phosphoglucomutase）的催化下，Glc-1-P 转变为Glc-6-P。）和少一个葡萄糖基的糖原分子。这是由糖原磷酸化酶（glycogen phosphorylase）催化的磷酸解反应

磷酸化酶在离α-1,6糖苷键分支点的前4个Glc处停止作用。接着由糖原脱支酶（debranching enzyme）将分支的3个糖残基转移到直链的4个糖基上。剩余的一个糖残基以α-1,6糖苷键与糖原相连。这个键再由脱分支酶水解。线性糖链又可继续由糖原磷酸化酶进一步降解。

在肝、肾和小肠中，Glc-6-P被葡萄糖6-磷酸酶（glucose 6-phosphatase）水解为Glc，进入血液循环。在肌肉和脑组织中没有这种酶，Glc-6-P可进入糖酵解途径。

糖原磷酸化酶是别构酶，有a、b两种形式。其活性通过可逆的磷酸化/去磷酸化来调节。

辅酶磷酸吡哆醛（ Pyridoxal phosphate，PLP）作为质子的供体和受体。（P３３）

肝脏和肌肉的糖原磷酸化酶属同工酶，两者方式有一些差异。

① 糖原的分解代谢在肌肉和肝脏中有着不同的生理意义：肌肉是产生ATP，肝脏为其它组织提供Glc。

② 肝脏和肌肉的磷酸化酶均存在a型、b型两种形式。

③ 肌肉和肝脏中的磷酸化酶b激酶分别由两种激素。肌肉是肾上腺素（epinephrine），肝脏是胰高血糖素（glucagon）。 ④ 除肾上腺素，肌肉中的磷酸化酶还受到 Ca2+和AMP的调节。

⑤ 肝脏中的磷酸化酶主要受到胰高血糖素和Glc的调节。 当血糖水平低时，胰高血糖素使磷酸化酶b激酶活性增强，从而使磷酸化酶b磷酸化转变为有活性的磷酸化酶a。肝糖原分解，释放Glc进入血中，血糖提高。

当血糖水平恢复正常时，Glc结合到磷酸化酶a的Glc别构位点，酶的构象改变暴露出磷酸化位点，利于磷酸化酶a磷酸酶水解，于是，磷酸化酶a转变磷酸化酶b，抑制肝糖原分解。肝脏中磷酸化酶是a glucose sensor（葡萄糖感应器）。

糖原合成存在于所有动物组织中，但在肝脏和骨骼肌中活性最强

糖原合成是耗能过程，需要糖原引物分子，糖基的供体是UDPG（UDP-Glucose），而不是Glc-1-P。糖原的分支合成由糖原分支酶催化。

糖原合成需要引物。引物的合成由生糖原蛋白（glycogenin）同时作为引物和酶来完成。

糖原合酶存在a型和b型两种形式。通过可逆的磷酸化/去磷酸化调节活性。a型是去磷酸化的活性形式，b型是磷酸化的低活性形式。（与糖原磷酸化酶相反）

糖醛酸途径指从Glc-6-P或Glc-1-P开始，经UDP-葡萄糖醛酸生成糖醛酸的途径。

生理意义：1.形成许多重要的粘多糖（如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等）

2.能够转变为抗坏血酸抵御坏血病（即合成维生素C），而人和动物自身不能合成 3.与某些药物或异物结合并排出体外，解毒作用

4.从糖醛酸可形成木酮糖，与磷酸戊糖途径相连

糖原的分解是由糖原磷酸化酶催化的磷酸解反应。

4.7 糖代谢的调节

糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化之间的协制

糖酵解、三羧酸循环和氧化磷酸化的速度受细胞能荷水平的控制。ADP含量高时，刺激氧化磷酸化和丙酮酸氧化，从而加速三羧酸循环。相反，ATP含量高时，可减慢氧化磷酸化、糖酵解和三羧酸循环。

巴斯德效应：在厌氧条件下，高速酵解的酵母若通入氧气，葡萄糖消耗速度急剧下降，酵解积累的乳酸迅速消失。这种耗氧的同时，葡萄糖消耗减少，乳酸堆积终止的现象，称为巴斯德效应。

糖异生和糖酵解之间的协制：为了避免无效循环的发生，两条途径相互协调、互为相反地进行调节。通常表现为同一调节因子（如别构效应剂）对两条途径相应的酶作用相反。

Glc-6-P抑制己糖激酶，激活葡萄糖6-磷酸酶，从而抑制酵解，促进糖异生。乙酰CoA抑制丙酮酸脱氢酶复合体，激活丙酮酸羧化酶，从而抑制酵解，促进糖异生。AMP抑制FBPase-1，激活PFK-1，从而抑制糖异生，促进酵解。柠檬酸抑制PFK-1，激活FBPase-1，从而抑制酵解，促进糖异生。果糖-2,6-二磷酸抑制FBPase-1，激活PFK-1，从而抑制糖异生，促进酵解。

果糖-6-磷酸和果糖-1,6-二磷酸之间的转化是糖酵解和糖异生的重要点。果糖-2,6-二磷酸是这一步骤的重要别构效应物。注意：果糖-2,6-二磷酸是调节因子，但不是代谢中间物。

胰高血糖素通过调节果糖-2,6-二磷酸的水平起到抑制酵解，促进糖异生的作用。

PFK-2，FBPase-2是一个双功能蛋白的两种酶活性。

PFK-2，FBPase-2酶活性受胰高血糖素通过磷酸化/去磷酸化来调节。

糖原分解和糖原合成之间的协制：

糖原磷酸化酶和糖原合酶的酶活性通过可逆的磷酸化/去磷酸化循环来调节。但作用相反。

糖原的分解和合成通过激素进行协调的调节。如肾上腺素或胰高血糖素激活protein kinase A （蛋白激酶A），最终导致糖原磷酸化酶和糖原合酶的磷酸化，于是，前者被激活，后者被抑制。

人体血糖水平保持恒定。这不仅是糖、脂肪、氨基酸代谢协调的结果，也是肝、肌肉、脂肪等各组织器官代谢协调的结果。这种精确主要靠激素的调节。

升高血糖的激素：胰高血糖素（glucagon），肾上腺素，糖皮质激素。降低血糖激素：胰岛素(insulin)。

高血糖: 空腹血糖>7.22-7.78mmol/L低血糖：空腹血糖<3.33-3.mmol/L

合酶指的是催化的缩合反应没有NTP（如ATP或GTP）作为能源的。 合成酶指的是催化的缩合反应有NTP（如ATP或GTP）作为能源的。 激酶催化的是磷酸化（phosphorylation）反应。是把磷酰基从NTP，如ATP转移到一个受体分子 磷酸化酶催化的是磷酸解（phosphorolysis）反应。是用磷酸攻击分子，然后磷酰基与断裂键共价结合。

磷酸酶催化的是去磷酸化（dephosphorylation）反应。是把磷酰基从磷酸酯键去除，并用水分子攻击底物。