已解锁-3,5—二羟基苯乙酮合成研究

３０　陕西化工　１９９８年３月　３，５一二羟基苯乙酮合成研究　Ｖ　（一　陆振　王梅琴　吴　艳　ｒ。磊ｉ　化工厂．ｚｌ３３ｏ０）　（漂阳化工研究所·２１３３００）　吖　Ｌ　摘要报道了以３ｔ５－－￣甲酸为起始原料台成３，５－－－－￣基苯己酮的方法·并讨论了其优意工艺条　件。该工艺漉程短、成本低。总收率为４１　，原药纯度达到９８Ｎ，熔点１４４（２～１４６℃。　．　关键词　一三勤姐。ｔｓ一＝羟基苯甲酸　醇化氯化　基化莘　圄国　冲、固　毒　３，５一二羟基苯乙酮是台成支气管扩张药，如班　温度下搅拌反应３　ｈ～５　ｈ，冷却后倒入ｌ　０００　ｍｌ水　布时罗、非诺特罗等医药的关键中问体　。该中间体　中过滤得粗品，粗品用１．５倍质量乙酸溶清，充分水　的合成一般是由３，５一二羟基苯甲酸经酯化、氯化、　洗过滤得白色晶体３４　ｇ，经液相色谱分析含量为　甲基化而制得　。　９８．１　，收率为８７　，熔点１５６Ｃ。　１．２　３，５一二乙酰氯基苯甲酰氯的合成　（１）酯化　将３６　ｇ　３，５一二乙酰氧基苯甲酸、４５　ｍｌ氯化亚　砜加入２５０　ｍｌ三口烧瓶中。搅拌加热，慢慢升温至　ＡｃＯ　圆流，保温回流３　ｈ～５　ｈ。减压回收氯化亚砜２５ｍｌ，　。。ｎ　。。ｎ　改换接收瓶，滴入５０　ｍｌ二氯甲烷，常压带氯化亚砜　ＡｃＯ　稍冷后，加入适量四氢呋喃，溶清析出的梅药状晶体　待用。　（２）氯化　１、３　３，５一二羟基苯乙酮的合成　将４．５　ｇ镁粉、５　ｍｌ无水乙醇、０、５　ｍｌ四氯化　碳，加入带有干燥节的５００ｍｌ三日烧瓶中。反应散　㈣　ｏｃ－　分钟后，加入２０　ｍｌ四氢呋喃，搅拌滴加由３Ｏ　ｍｌ丙　二酸二乙酯、２０　ｍｌ无水乙醇、４０　ｍｌ四氢呋喃配成　的混台液，约０．５　ｈ～ｌ　ｈ滴加完，回流保温直到黑　（３）甲基化　色固体完全消失。冷却后（室温）开始滴加上述待用　的３，５一二乙酰氧基苯甲酰氯溶液，在４５　ｒａｉｎ　６Ｏ　ＡｃＯ　ｍｉｎ滴加完，慢慢升温，回流反应３　ｒａｉｎ　５　ｒａｉｎ。冷　ｏｃ－　却到室温，加入ｌ５　的硫酸水溶液２５０　ｇ。充分搅　Ａｃ０　拌，静止分层。分出上层有机层，圃收四氢呋哺，残物　加入３０　的硫酸水溶液２００　ｇ。加热圆流水解，直到　以上三步反应总收率达４ｌ　（以苯甲酸计），含　无ＣＯ　放出。减压脱溶，残物冰浴结晶敬小时。过滤　量９８　以上。　得粗品，粗品用３倍量水重结晶，活性碳脱色，得白　色晶体１２　ｇ，液相色谱分析含量９８．５　，熔点１４４Ｃ　１实验部分　～１４６℃，后二步总收率４７　。　１．１　３，５一二乙酰氧基苯甲酸的合成　２结论　将２５　ｇ　３，５－－二羟基苯甲酸、７０　ｍ１乙酸酐、５　ｍ１浓硫酸加＾２５０　ｍｌ三口烧瓶中，在６０Ｃ～７０Ｃ　（１）３，５一二乙酰氧基苯甲酸粗品提纯时水清一　ｆ　维普资讯 http://www.cqvip.com

ｌ　９９８年３月　定要充分、彻底，否则将影响收率　陆振荣等：３，５一二羟基苯乙酮台成研究　３ｌ　（２）脱氯化亚砜时要尽量脱千，否则将影响后步　反应　参考文献　１　国家医药管理局科技教育司·国家级化学匡药新产品开　发指南．　２　ＣＡ．９６：１９９　２６３　（３）水解反应（甲基化反应）结束后，脱溶量、脱　溶温度、脱溶时间都和产品的含量、收率有较大关　系。我们采用正交试验，经极差分析得优惠工艺条　件，脱溶≥９０　（投入量），温度≤７５　Ｃ，时闻３０　ｒａｉｎ　～４５　ｒａｉｎ经稳定试验，都得到了较满意的结果。　（收稿日期：ｌ９９７—０８～ｌ８）　【作者简介】陆振荣，男，３ｌ岁，助理工程师，毕业于南京化　工学校。现从事农药（陈草枘）的开发和生产工作　Ｓｔｕｄｙ　ｏｎ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｏｆ　３，５－－Ｄｉｈｙｄｒｏｘｙａｃｅｔｏｐｈｅｎｏｎｅ　Ｌｕ　Ｚｈｅｎｒｏｎｇ　Ｗａｎｇ　Ｍｅｉｑｉｎ　（Ｌｉｙａｎｇ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｐｌａｎｔ，２１　３３００）　肌ｆ　ｙｄｎ　（Ｉ　ｉｙａｎｇ　Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａ１］ｎｄｕｓｔｒｙ，２］３３００）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｔｈｅ　ｍｅｔｈｏｄ　ｏｆ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ　３，５一ｄｉｈｙｄｒ０ｘｙａｃｅｔ。ｐｈｅｎ。ｎｅ　ｗｉｔｈ　３，５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｅ　ａｃｉｄ　ａｓ　ｓｔａｒｔｉｎｇ　ｍａｔｅｒｉａｌ　ｉｓ　ｒｅｐｏｒｔｅｄ，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｏｐｔｉｍｕｍ　ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓ　ａｒｅ　ｄｉｓｃｕｓｓｅｄ．Ｔｈｉｓ　ｍｅｔｈｏｄ　ｗａｓ　ｆｅａｔｕｒｅｄ　ｂｙ　ｓｈｏｒｔｅｒ　ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　ｔｉｍｅ　ａｎｄ　ｌｏｗｅｒ　ｃｏｓｔｉｎｇ．Ｔｈｅ　ｔｏｔａｌ　ｙｉｅｌｄ　ｉｓ　４１　，ｔｈｅ　ｐｕｒｉｔｙ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐｒｏｄｕｃｔ　ｃａｎ　ｒｅａｃｈ　９８　，ａｎｄ　ｔｈｅ　ｍｅｌｔｉｎｇ　ｐｏｉｎｔ　ｉｓ】４４Ｃ～１４６℃。　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　３，５一ｄ　ｈｙｄｒ０ｘｙａｃｅｔ。ｐｈｅｎｏｎｅ，３，５一ｄｉｈｙｄｒｏｘｙｂｅｎｚｏｉｅ　ａｃｉｄ，ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，ｅｓｔｅｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ，ｃｈｌｏｒｉｚａｔ—　ｉｎｇ，ｍｅｔｈｙｌａｔｉｎｇ　（上接第２９页）　Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ　ｏｎ　ｔｈｅ　Ｍｅｔｈｏｄ　ｆｏｒ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｉｎｇ　ＣｈｌＯｒＯｃｙｃｌＯｈｅｘａｎｅ　ｗｉｔｈ　Ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｏｌ　Ｓｈｉ　Ｗｅｎｑｉｎ　（［３ｅｐａｒｔｍｅａｔ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａｌ　Ｅｎｇｉｎｅｅｒｉｎｇ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ　Ｕｍｖｅｒｓｉｔｙ，４５００５２）　Ｈｏｕ　Ｊｕｎｊｉｎｇ　（Ｈｅｎａｎ　Ｐｒｏｖｉｎｃｉａｌ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ］ｎｓｔｉｔｕｔｅ　ｏｆ　Ｃｈｅｍｉｃａ１］ｎｄｕｓｔｒｙ，Ｚｈｅｎｇｚｈｏｕ，４５００５２）　Ａｂｓｔｒａｃｔ　Ｃａｌｃｉｕｍ　ｅｈｌｏｒ／ｄｅ　ａｓ　ｃａｔａｌｙｓｔ，ｅｙｅｌｏｈｅｘａｎｏｌ　ｒｅａｃｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ　ｈｙａｒｏｃｈｌｏｒｉｃ　ａｃｉｄ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅ　ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｈｅａｔｉｎｇ，ａｎｄ　ａｆｔｅｒ　ｒｅｃｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｃｈｌｏｒ。ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ　ｗａｓ　ｐｒｅｐａｒｅｄ．Ｔｈｅ　ｙｉｅｌｄ　ｉｓ　８６．】　ａｎｄ　ｔｈｅ　ｐｕｒｉｔｙ　ｉｓ　ｏｖｅｒ　９７　．．　Ｋｅｙｗｏｒｄｓ　ｃｈｌｏｒｏｃｙｅｌｏｈｅｘａｎｅ，ｃｙｅｌｏｈｅｘａｎｏｌ，ｃａｌｃｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ，ｃｈｌｏｒｉｎａｔｉｏｎ