慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究

成都医学院学

报2007年第2卷第3-4期

综述

慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究

陈登榜,代吕霞,赖　雁

(成都医学院临床技能中心,成都　610083)

　　【摘要】　抑郁症属于情感障碍性的常见疾病,并且其发病率不断的增加,已经严重影响了人类的健康和生活质量。而慢性应激是抑郁症的主要发病诱因,慢性应激抑郁症模型被公认为是研究抑郁症的理想模型。本文就慢性应激引起抑郁症的神经、内分泌机制作一综述。

【关键词】　慢性应激;抑郁症;神经;内分泌【中图分类号】R318151　　【文献标志码】A

NeuralandEndocrineMechanismsofDepressionInducedbyChronicStress

CHENDeng-bang,DAILü-xia,LAIYan

(TrainingCenterofClinicalTechniques,ChengduMedicalCollege,Chengdu610083,China)

Abstract:Depressionisacommondiseaseofemotionaldisorder.Astheincidenceofdepressionincreasesrapidly,ithasalreadybadlyaffectedthehumanlife.Chronicstressistheprimaryinducementfordepression.Chronicmildstressmodelisaideamodelforthestudyofdepression.Abriefreviewonneuralandendocrinemechanismsofdepressioninducedbychronicstresswasmadeinthispaper.

Keywords:chronicstress;depression;neural;endocrine

　　生命体内部环境的稳定是一个复杂的平衡过程的结果。这个平衡过程受到各种内外因素的不断挑战,这些内外因素包括各种物理的或者心理的刺激,我们叫应激原。而正常生命体内部环境趋向于稳定的趋势我们叫做内稳态。相应的,我们把机体在内稳态受到威胁时,为了保持内部平衡产生的一系列适应性反应定义为应激。适度的应激反应能动员机体非特异适应系统,提高对疾病的抵抗力,而严重或持久的应激则对健康不利,尤其是慢性应激不仅严重影响着人类的身心健康,诱发许多躯体或精神疾病,并参与机体衰老过程。应激事件可以诱发抑郁症已经得到科学的证实,动物应激模型也被用于模拟抑郁症[1]。应激和抑郁症之间的联系在很早以前就受到人们关注,特别是在临床水平。长期暴露到应激性生活事件和抑郁症状的发生发展有密切的联系,这依赖于应激性生活事件的特征以及每

个个体对应激事件的反应的心理特征。应激事件导致神经化学方面的改变可能参与了抑郁障碍的发生,尤其神经内分泌、神经递质和神经可塑性的改变在抑郁障碍的发生中起到十分重要的作用[2]。以下,我们将对近年来关于这些过程背后的神经、内分泌机制的研究做一综述。

1　应激和适应性反应

应激的特征决定了适应性反应应该是急性的,因此,适应的必要作用就是保护机体不会产生系统的过度反应。如果机体不能在应激结束时候终止反应或者如果暴露到慢性的、不可回避的应激环境中,那么持续的适应性反应可能导致病理生理的改变。这些改变可能在不同症状中看到,或者与它们结合,可能导致各种障碍,比如各种心理障碍,慢性焦虑障碍以及抑郁症。对应激的适应性反应的主要成员包括交感神经-肾上腺能-去甲肾上腺能(SAN)和边缘系统-下丘脑-垂体-肾上腺(L-HPA)系统。SAN系统包括了肾上腺素(AR)和去甲肾上腺素(NA)的生物合成和释放,分别由自

收稿日期　2007-10-10　　修回日期　2007-11-05

),男,湖北省十堰市人,硕士,作者简介　陈登榜(1976-　

助教,主要从事精神和神经生物方面的研究。

成都医学院学报200712(3-4)　　　　　　　　　　　

陈登榜,等1慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究

J.C　D　M　C

主神经系统(ANS)的交感部分以及中枢神经系统(CNS)的蓝斑(NLC)核团控制。L-HPA系统包含了边缘结构如扁桃体和海马,它们内部间以及和HPA轴间,分别有密切的联系。SAN和L-HPA系统也参与了它们之间的正调节,它们中的一个系统的激活也包含了另一个的活化。另外,应激系统也包含了其他的大脑区域,这些区域都有重要功能如信息的回收,评估过程,情感色彩的设定,反应策略的评估以及恰当的适应性反应的完成。适应性反应的效果由应激原本身的特征,对其评估的过程以及产生应对策略的结果决定。相应的,对负性应激存在两种反应模式:一种是主动模式,代表了防御反应,是在被察觉的威胁受到控制的条件下产生的有效的应对,主要以SAN系统的激活为特征。相反,另一种是被动模式,代表了一个失败的反应,和不能察觉威胁从而不能控制的条件有关,不能应对,或者无助,主要以HPA系统的激活为特征。因此,因为长期而强烈的暴露到一个可察觉的难以应对或者甚至没有控制能力的应激环境中,导致这个系统的长期激活伴随着系统的持续性活化以及血清皮质醇(CORT)的持续性增高,将最终导致

HPA轴的负反馈调节受损害[3、4]

。

2　应激和边缘系统

边缘系统包括扣带束、隔区、下丘脑、上丘脑、各种底丘脑核及基底节的一部分和中脑的前部,是与情感有关的大脑皮层互相联络的纤维或中继站[5]。神经病理学和脑影像学研究发现许多抑郁症患者具有脑损害,这些脑损害能够引起神经细胞轴突侧支的增生、突触增殖和神经通路重组等神经末梢异常再分布。精神刺激等各种致病因素引起的生理、生化效应使神经突触异常增生、突触间隙变窄以及神经递质分泌异常增多等病理性改变,导致神经信息形成异常和(或)神经信息在异常形成的折返迷路或异常旁路通道上传导,发生多种生理性和病理性神经传导阻滞,在临床上表现出各种类型的神经精神症状[6]。

当各种应激作用于人体时,机体内稳态失衡,而与情绪密切相关的边缘系统,尤其是海马和杏仁核结构最易受到损害,这可能与抑郁的发生有关。Rajkowska[7]经过对抑郁症患者尸检发现,海马区神经元大小明显减小,伴发着由神经元和胶质细胞的突起和突触构成神经纤维网的萎缩。Rajkowska[7]等

213认为下丘脑-垂体-肾上腺轴激活以后,促肾上腺

皮质释放激素(CRH)表达增强,其作用于垂体靶细胞引起促肾上腺皮质激素水平上升,后者再作用于肾上腺皮质引起糖皮质激素(glucocorticoid,GC)升高。GC主要靶区为海马,海马内GC受体是中枢神经系统内密度最高的部分,当海马受到长期、过量的GC攻击时,细胞内谷氨酸上升而发生中毒、损害,从而抑郁症患者产生认知障碍,动机低下等症状。还有一些学者的观察与之类似[8],并认为这种损害即使在应激消失后仍能持续多年,最终导致海马容积减少,与此同时临床上其他的研究者也提出通过药物降低体内GC来治疗抑郁症的思路。Goldapple[9]应用单光子发射计算机断层扫描(PET)检测抑郁症患者认知行为治疗前后局部脑葡萄糖代谢的变化,结果表明治疗后抑郁症患者海马和背侧扣带的代谢水平增加而背侧、腹侧和内侧前额皮质活动减弱;与帕罗西汀治疗后抑郁症患者前额皮质活动增强以及海马和扣带膝下的代谢减弱有明显的不同,从而认为认知行为治疗通过调节边缘系统和皮层区的某些特殊位点的功能来促进症状的改善,且边缘系统代谢的增强以及皮质代谢的减弱可以使我们更好地理解不同治疗策略的不同作用机制。

3　下丘脑-垂体-肾上腺系统

下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴作为神经内分泌免疫网络的枢纽,主要作用是维持人体内环境的稳定,对外界环境的刺激作出生理心理反应,以及适应环境的刺激。应激反应时,HPA轴功能增强,往往会导致各种身心疾病[10]。外界应激刺激作用于感觉器官,将刺激信息传递给大脑,再传递给中枢神经系统的下丘脑室旁核,刺激下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)以及神经肽激素。这种释放受到去甲肾上腺素(NE)的抑制性调节和5-羟色胺(5-HT)、乙酰胆碱(Ach)等

神经递质兴奋性调节[11、12]

。肾上腺素减少时,HPA

轴功能增强。5-HT、Ach减少时下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)释放减少,HPA轴功能降低,容易出现抑郁、自杀、各种慢性疼痛、强迫行为、焦虑惊恐发作、暴力冲动行为、嗜酒行为、人格障碍等。5-HT、Ach增多时下丘脑CRF释放增多,HPA轴功能增强。下丘脑释放的CRF及神经肽激素到围绕垂体的门脉毛细血管,通过垂体门脉系统到达脑垂体前叶的促肾上腺皮质区与受体结

214合,垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH),通过血液作用于外周器官肾上腺皮质,使其释放糖皮质激素(如考地松,氢化考地松、地塞米松等),对外界刺激作出反应。从而影响人的愉快、抑郁、恐惧、紧张、愤怒、以及性、饥饿等情绪的表达。糖皮质激素能够影响整个机体,是机体对应激适应的关键激素[13]。作为对应激的反应,糖皮质激素表现了广泛的代谢效应,特别是为了适应应激而产生的能量的迅速动员。因此,内分泌系统通过HPA轴被CNS,两个系统的相互影响提供了一个思想和情感可能调节激素分泌的生理方式[14]。然而,在慢性应激情况下,HPA轴可能失控,从而导致病理生理的改变,并可能发展成各种类型的精神障碍,比如焦虑障碍和重症抑郁。

4　小结

应激是机体受到外界刺激后产生的非特异性适应反应,其主要的特征是下丘脑-垂体-肾上腺轴

功能增强。现代“应激”机制理论认为:应激是使人感到紧张的事件或环境刺激的外部刺激作用下,唤醒人体的内部心理状态。人体内部对应激源出现解释性、情感性、防御性的应对,从而导致人体通过神经系统及激素系统对应激源产生生理与心理的联合唤醒反应。其主要特征为机体受到内外环境刺激后发生交感肾上腺髓质及垂体-肾上腺皮质活性增强,如糖皮质激素分泌增多。超过24h的持续或反复应激称为慢性应激,该状态起因于持久的应激源,主要伴有神经、内分泌、免疫和行为等变化[15]。

心理社会应激被普遍认为是多种临床综合症的重要激发因素,特别是焦虑症和情感性障碍。就抑郁症而言,它表现出一系列的症状,包括精神症状比如抑郁情绪,快感缺乏,以及某些生物学改变。各种中枢神经递质的生理病理学以及在抑郁症起源和发展中的可能作用都已经被广泛研究,并且提出了不同的单胺假说。重症抑郁的症状也反映了对应激的适应反应的改变[16]。抑郁症患者常出现亢进的HPA轴,CORT的过度分泌,这是生物精神病学中最一致的发现之一[17]。总的来说,抑郁症患者表现出高水平的CORT浓度。这些病人中还发现CRH释放的增加,但是ACTH水平正常[18]。关于CORT的效应,CNS的很多部位都受到糖皮质激素的影响,特别是海马,卷入了神经可兴奋性,神经

成都医学院学

报JOURNALOFCHENGDUMEDICALCOLLEGE

2007年第2卷第3-4期

化学以及神经可塑性过程。一旦CORT的正常分泌被改变,分泌增高,就可能导致海马GR水平下调。神经组织中观察到的这些潜在的适应性反应,显然和糖皮质激素的过度增加有直接的相互作用,可能导致了其负反馈机制的改变,从而导致外周CORT的增加持续到开始的刺激已经结束了很久以后,并且最终导致海马的退行性改变[19]。因此,因为长期而过度的CORT水平增加以及继发的负反馈环的损害导致的海马的器质性改变可能使糖皮质激素没有能力在慢性应激期间自身分泌。抑郁症患者的外周CORT水平和临床治疗的效果以及预后情况有关。另外,用抗糖皮质激素干扰手段治疗高CORT的抑郁症患者,其抑郁症状得到有效的缓解[20]。表明抑郁症不仅能作为一个结果,也能作为一个慢性应激障碍本身来看待和理解。参考文献:

[1]

GarciaR.

Stress,Metaplasticity,andAntidepressants[J].Curr

MolMed,2002,2(7):629-638.[2]

HayleyS,PoulterMO,MerallZ,etal.ThePathgenesisofClinicalDepression:StressorandCytokineInducedAlterationsofNeuroplas2ticity[J].Neuroscience,2005,135:659-678.[3]

CroesS,MerzP,NetterP.CortisolReactioninSuccessandFailureConditioninEndogenousDepressedPatientsandControls[J].Psy2choneur-oendocrinology,2003,18(1):23-35.[4]

HenryJP.BiologicalBasisoftheStressResponse[J].PhysiolBe2havSci,2002,27:66-83.[5]

JCTamraz,YGComair.脑磁共振局部解剖与功能图谱[M].

崔世民,张蕾莉,刘梅丽,译.北京:人民卫生出版社,

2001:1611.[6]

孙健.立体定向边缘系统射频消融治疗难治性精神病[J].中国冶金工业医学杂志,2007,24(2):125-127.

[7]

RajkowskaG.Depression:WhatWeCanLearnfromPostmortemStudies[J].Neuroscientist,2003,4:273-284.

[8]FrodlT,MeisenzahlEM,ZetzscheT,etal.HippocampalChangesinPatientswithaFirstEpisodeofMajorDepression[J].AmJPsy2chiatry,2002,159:1112-1118.

[9]GoldappleK,SegalZ,GarsonC,etal.ModulationofCortical-limbicPathwaysinMajorDepression[J].ArchGenPsychiatry,2004,61(1):34.

[10]GarciaR.Stress,Metaplasticity,andAntidepressants[J].CurrMolMed,2002,2(7):629-638.

[11]RoselP,ArranzB,VrretarizcayaM,etal.Alterdand5-HTPostsynapticReceptorsandTheirIntracellularSignallingSystemsIP(3)andcAMPinBrainsfromDepressedViolentSuicideVictims[J].Neuropsychobiology,2004,49(4):1-192.

[12]FerezouI,CauliB,HillL,etal.5-HTReceptorsMediateSerotonergicFastSynapticExcitationofNeocorticalVasoactiveIn2

J.C　D　M　C

成都医学院学报200712(3-4)　　　　　　　　　　　

陈登榜,等1慢性应激引发抑郁症的神经、内分泌机制研究

215testinalPeptideCholecystokininInterneurons[J].JNeurosci,2006,22,(17):73-7397.

[13]

SapolskyRM,UnoH,TararaR,etal.HippocampalDamageAs2sociatedwithProlognedandFatalStressinPrimates[J].JNeu2rosci,2005,9:1705-1711.

[14]

KempermannG.RegulationofAdultHippocampalNeurogenesis-implicationsforNovelTheoriesofMajorDepression[J].BipolarDisord,2004,4(1):17-33.

[15]

FrogerN,PalazzoE,BoniC.NeurochemicalandBehavioralAlter2ationsinGlucocorticoidReceptor-impairedTransgenicMiceafterChronicMildStress[J].Neurosci,2004,24(11):2787-2796.

[16]

ChrousosGP,GoldPW.AHealthyBodyinaHealthyMind-andViceVersatheDamagingPowerofUncontrollableStress[J].Clin

[20][19][18][17]

En-docrinolMetabol,2005,83(6):1842-1845.

MokraniMC,DuvalF,CrocqMA,etal.HPAAxisDysfunctioninDepression:CorrelationwithMonoamineSystemAbnormalities[J].Psychoneuroendocrinology,2000,22(1001):63-68.RodA,GoldPW,PickarD,etal.Pre-andPost-dexametha2sonePlasmaACTHLevelsinDepressedPatientsandNormalControls[J].Disord,2001,10(3):95-99.

SapolskyR,McEwenBS.Down-regulationofNeuralCorticos2teroneReceptorsbyCorticosteroneandDexamethasone[J].BrainRes,1999,23(339):161-165.

ReusVI,WolkowitzOW,FrederickS.AntiglucocorticoidTreat2mentsinPsychiatry[J].(1001):121-124.

Psychoneuroendocrinology,2000,22

书讯

2006年获四川省教育厅重点项目资助2006年获上海科技专著出版资金资助

《人和脊椎动物胚胎彩色图谱》出版

胚胎学的发展进程是从胚胎发育的形态描述深入到对发育机制的探讨,是从宏观到微观直至分子水平的研究。随着现代科学技术的迅猛发展,古老的胚胎学利用现代科技方法,在干细胞、体细胞克隆、组织工程学、生殖医学及再生医学等领域的研究取得了令人鼓舞的巨大成就。胚胎图谱是科学工作者了解胚胎发生最直观和最有效的方法之一。但由于各种原因,长期以来我国描述胚胎学相关的基础性资料汇编较少,这一现象影响和制约了我国胚胎学和相关学科的发展。有鉴于此,刘亚国教授等将长期以来在教学和科研工作中收集、积累的人和脊椎动物不同发育时期的胚胎标本和切片等材料,进行分类、筛选,选择各胚胎发育过程中重要时期的代表切面,将其拍摄成彩色照片,汇编成一部《人和脊椎动物胚胎彩色图谱》。

《人和脊椎动物胚胎彩色图谱》由刘亚国、马大军、郑钦达教授担任主编,祝彼得、李健、李鑫担任副主编,上海科技出版社于2007年10月正式出版。该图谱是一部利用现代高清晰数码图像采集系统对不同发育阶段的人胚胎和脊椎动物胚胎(蛙、鸡、鼠、兔和猪)实物标本切片进行采集、整理、编撰而成的胚胎彩色图谱。该书收集了人和脊椎动物不同发育时期的代表切面图片,共计500余幅。这些图片反映了人和脊椎动物胚胎发育过程中重要器官发生、发育过程的基本情况。为了方便读者,图注采用中英文两种文字,并以简表形式分别对人胚和脊椎动物蛙、鸡、鼠、兔、猪的早期胚胎作了简要描述。

该图谱门类齐全、内容丰富、资料翔实、图像科学、真实清晰,可供胚胎学、动物医学、组织工程学、畸胎学研究和教学时参考使用。

刘亚国　男,1952年生,陕西省武功县人,教授,硕士研究生导师。现任成都医学院副院长,四川省解剖学会副理事长,曾任全军科学技术委员会委员,全军解剖与组织胚胎专业委员会常务委员。全军优秀教师。以第一作者发表论文30余篇,主编专著2部、副主编专著1部、参编5部。获国家科技进步三等奖1项,科技进步二等奖1项,三等奖4项,四等奖5项。获国家专利1项。