实用癌症杂志2006年11月第21卷第6期 ThePracticalJournalofCancer,November2006,Vol21,No.6βTGF21与放射性肺损伤相关性研究进展
刘 王君综述 钟 军审校
关键词:放射;肺损伤
中图分类号:R512 文献标识码:B
文章编号:100125930(2006)0620660203
肺是胸部肿瘤放射治疗时主要的剂量限制器官,放射性肺损伤的发生机制成为近年来研究的热点。虽然传统的理论认为放射性肺损伤与肺组织受照射的体积和剂量的关系最为密切,但却无法解释其发生的个体化情况。故人们逐渐把目光投向从分子生物学的角度解释放射性肺损伤发生的机制,转化生长因β1(transforminggrowthfactor2ββ1)是其中研究较多子21,TGF2β是人体多种上皮起源细胞的生长调节因的因子之一。TGF2
子,在细胞的生长、分化及细胞外基质沉积和机体免疫反应方面β1作为TGF2β的1种亚具有广泛的生物学效应[1,2]。TGF2
型,已被证实是种可由肺泡巨噬细胞释放的促纤维化细胞因子,通过一系列自分泌及旁分泌的方式刺激成纤维细胞产生细胞基质蛋白,促进胶原的产生和沉积。在体内肺组织发生纤维化的β1主要作用于胶原的转录和翻译过程,诱导肺结过程中,TGF2
缔组织生长因子呈高水平表达,加速肺纤维化的发生。β 国内外的基础研究和临床实验证实,TGF21在放射性肺炎的发生和预测、放射性纤维化的形成与预防等方面有重要意义。
β1表达的研究1 放射性损伤的肺组织中TGF2
经研究证实,受照射区域的肺组织能产生较高水平的βTGF21,并且在整个放射性肺损伤的发生过程中发挥着重要作β1能够同时刺激细胞外基质的合成增加和降低基质用。TGF2
降解蛋白酶的生成,并增加蛋白酶抑制因子的生成,其活性和功能异常将导致纤维增生性疾病的发生。放射治疗后正常组织的损伤特征为间质细胞丢失和过度的纤维化形成。
1992年Rubin等[3]最早研究肺照射后的细胞因子变化,通β过研究受照射的兔支气管肺泡灌洗液中TGF21水平的变化,提出放射性肺组织损伤是个多细胞相互作用的复杂过程。该学者认为,肺Ⅱ型细胞和内皮细胞受照射后,释放促炎性细胞因子β-IL21等,诱发肺巨噬细胞释放促纤维化因子TGF21,刺激成纤维细胞增生和合成细胞基质蛋白,从而促进肺纤维化的形成。 Claudia等[1]对C57BL/6鼠胸部单次照射6Gy或12Gy,β的表达水平在开始的几个单次照射12Gy的肺组织中,TGF2
小时内即出现升高,12h后显著升高,其后逐渐降至基础水平
(13～61attomol/μl),在肺损伤区域(炎症细胞浸润和纤维化区
域)该现象更为显著,表明此细胞因子与肺纤维化的发病机制有βmRNA水平及组织学改变都关;而单次照射6Gy后,其TGF2
βmRNA的表达水平的高低与相对较小,因此他们认为TGF2
放疗剂量密切相关。Barthelemy等[4]对11例接受放疗的肺癌β放疗前后不同部位支气管肺泡灌洗液中的TGF21的浓度进行β1和测定,发现放疗后靶区内的支气管肺泡灌洗液中的TGF2
IL26出现显著性增高,发生严重放射性肺炎的患者升高更为明
β显,而靶区以外区域的灌洗液中TGF21的水平放疗前后保持不变,故认为这些细胞因子在放射性肺炎的发生过程具有重要作用。β1与放射性肺损伤关系的研究2 外周血中TGF2
β 一般情况下,正常人外周血的TGF21处于低水平,而当肺β组织受到照射后,由于过量的TGF21漏入血液循环,导致外周ββ1水平的变化可血中的TGF21水平升高,故外周血中TGF2间接反映肺组织损伤的状况。许多研究证实,在放疗前后动态β观测外周血中TGF21水平对预测放射性肺损伤有重要的临床意义。许多学者对此做了大量的相关研究[5,6]。
Anscher等[7]监测8例常规放疗的肺癌患者照射前后血浆
β水平的变化,发生放射性肺炎患者的血浆TGF2β在放疗TGF2
β水平过程中持续升高,而未发生放射性肺炎的患者血浆TGF2在放疗结束时正常。因此认为,在放疗过程中动态监测血浆β水平,可用于预测发生症状性放射性肺炎的危险性。TGF2
1997年该学者又对36例接受胸部放疗的肺癌、霍奇金病及胸
β腺瘤患者的血浆TGF21进行动态监测,发现其中13例放疗结β束时血浆TGF21水平不能降至正常(7.5ng/ml)而出现了放β射性肺炎,23例未发生放射性肺炎血浆TGF21水平均降至正
β1比常水平以下。并且发现未发生放射性肺损伤患者的TGF2β率(放疗结束时与放疗前血浆TGF21的值之比)均小于1.0,普遍低于发生了放射性肺损伤的患者[8]。1998年Mitchell等[9]报告了对73例接受放疗的肺癌患者进行前瞻性研究的结果,结
β果显示,其中放疗结束时血浆TGF21高于正常水平的15例患β者均发生了放射性肺炎,而放疗前血浆TGF21水平升高的患
β1水平正常的者有18%发生了放射性肺炎,放疗前血浆TGF2
β1患者有24%发生了放射性肺炎,说明放疗前高水平的TGF2β1不一定增加发生放射性肺炎风险,而放疗结束时血浆TGF2值对预测是否发生放射性肺炎具有重要意义,其敏感性达β90%。同时他们提出,放疗过程中动态监测血浆TGF21水平,可用于指导肺癌放疗中剂量推量的临床研究。
Fu等[10]分析了103例接受了根治性放疗的肺癌患者的放ββ值高于疗前后血浆TGF21水平变化,发现放疗结束时TGF2
放疗前的患者,2年放射性肺损伤的发生率(39%)明显高于β值低于放疗前的患者(11%,P=0.007)。经多因素分TGF2
作者单位:330006南昌大学医学院2004级硕士研究生(刘 王君);
330029江西省肿瘤医院(钟 军)
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β析,认为放疗结束时血浆TGF21的持续升高,是发生症状性放射性肺损伤的独立危险因素。Katrien等[11]通过研究68例βNSCLC放疗过程中血浆TGF21的动态变化及剂量体积因素与放射性肺炎之间的关系,认为放射性肺炎与MLD(meanlungβdose)密切相关,不能肯定放疗结束时TGF21的升高是症状性β1的水放射性肺炎发生的独立危险因素,而放疗结束时TGF2平与放疗前的水平及MLD有密切关系(放疗后4～6周的ββTGF21的值等于0.2×放疗前TGF21的值与0.08×中位肺剂量之和)。
β3 TGF21与放射性肺损伤的防治
β及其mRNA增加 在肺组织发生纤维化的过程中,TGF2β1则被认为是种“开关”最显著,而TGF2性分子,是促进胶原产生和沉积的主要细胞因子,并可作为治疗的靶分子。目前从分子生物学角度看,TGFβ的信号转导通路仍有待研究,通常认为其主要通路如下:TGFβ首先与Ⅱ型受体结合,再结合Ⅰ型受体,活化的Ⅰ型受体磷酸化Smad2/3,后者与Smad4结合形成异二聚体,并转位入核,调节靶基因的表达,Smad6、Smad7则是抑制性信号蛋白,构成一个负反馈环路。但亦有研究认为βTGF21并非只有单一的传导途径,还存在MAPKs介导的其他传导途径[12]。新的研究结果[13～24]对放射性肺纤维化的不可β1信号传导通路,对逆转性这一概念提出挑战,认为阻断TGF2放射性肺损伤的防治都具有重要意义。
Chen等[16]对放疗结束后是否立即给予rHuKGF的
Fisheer334雌兔的研究发现,rHuKGF作用于肺泡Ⅱ型细胞,
纤维化的形成,具有防护放射性肺损伤的作用。川芎嗪可能通β过保护肺毛细血管内皮,改善血管的通透性,抑制TGF21的过度释放,从而抑制胶原的合成达到抗纤维化的作用。谢从华等[23]将72只C57BL/6小鼠分组(对照组、当归组、照射组、照射+当归组)进行研究发现,照射+当归组的阳性细胞数(免疫组化呈阳性表达的肺泡巨噬细胞)显著低于单纯照射组(P<β0.01);单纯照射组与照射+当归组TGF21mRNA相对含量无显著性差异(P=0.054),但两者在不同时间点(4、8和16周)β1mRNA表达的差异则非常显著(P<0.01)。单纯照上TGF2
β1mRNA的相对含量较单纯当归组和空白对照射组的TGF2
组均有统计学意义(P<0.01)。朱砚萍等[24]将40例进行胸部放疗的胸部肿瘤患者(肺癌、乳腺癌、食管癌等)分成单纯放疗组
(对照组)和照射+川芎嗪组(川芎嗪组)进行研究,川芎嗪组1
例出现急性放射性肺损伤2级,20例晚期放射性肺损伤1级;而对照组1例出现急性放射性肺炎3级,19例晚期放射性肺损伤1级,1例晚期放射性肺损伤3级。川芎嗪组放疗后血浆β1(5.79±2.88)ng/ml]比对照组[(11.70±5.48)ng/[TGF2
ml]明显降低(t=4.92,P<0.01)。4 结语
随着放疗技术的发展,正常组织的放射性损伤较前已有明显地改善,但由于肺在放疗过程中的呼吸运动度等各种因素影响,正常肺组织仍不可避免地受到一定剂量的照射,造成不同程度的放射性肺损伤。目前众多研究表明,通过监测血浆中β1的变化,对预测放射性肺损伤的发生具有重要的临床TGF2
意义,同时为抗纤维化药物的研发提供了依据,在放射性肺损伤的预防和治疗方面具有重要价值。相信随着相关学科的发展,β1的研究将具有更广阔的前景。TGF2
参考文献
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β促进其分裂,阻断TGF21介导的纤维化过程,恢复肺泡上皮细胞的完整性,进而减轻放射性肺损伤的程度。Xavier等[17]认为βhalofuginone(溴氯哌喹酮)可以阻止TGF21的信号传导从而减少放射性肺损伤。细胞保护剂Amifostine(阿米福汀)可使体β1表达较单纯照射明显降低,具有降低放射性肺毒内的TGF2
β性的作用,而通过监测血浆TGF21水平可以评估放射性肺损伤控制是否有效
[18,19]
。Chen等
[20]
认为咖啡酸苯乙基酯通过
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β1的传导来减轻由胸部放疗引起的炎症的级联反阻断TGF2
应,但对正常的肺组织不会产生毒性。Anscher等
研究发现
β1抗体1D11,可减轻Fischer344兔仅予1.0mg/kg的抗TGF2
炎症反应及肺泡细胞的形态改变,并可减少表达及激活的ββTGF21,因此通过TGF21传导通路的靶向作用不失为阻止放射性肺损伤的1种有效的方法。
许多药物在动物实验研究中只具有预防纤维化发生的作用,但却未能减轻已形成的纤维化的作用。脂质超氧化物歧化酶(SOD)是第1个对已形成的放射性肺纤维化有效的药物,但是SOD确切的作用机制尚不清楚,离体研究显示能够下调肌成β1的分泌。Nishioka等[22]通过对可溶性纤维细胞对TGF2
β受体的研究,发现腺病毒介导的可溶性TGF2β受体具有TGF2
改善难治性放射性肺损伤的潜力。
研究证明,许多中药用于预防放射性肺损伤、抑制肺纤维化β具有一定的前景。当归[21]可能通过降低TGF21表达,减轻肺
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